五苓散加減治療痛風(fēng)及高尿酸血癥對(duì)血尿酸值的Meta分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

王海金，劉湘玲，呂仕超，馬蘭

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 天津 300193

痛風(fēng)（Gout）是尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、腎臟等組織引起的一組代謝免疫綜合征，單鈉尿酸鹽晶體沉積與嘌呤代謝異常和（或）尿酸排泄障礙引起高尿酸血癥直接相關(guān)。近年來(lái)，痛風(fēng)及高尿酸血癥患病率不斷升高，目前研究[1]顯示我國(guó)痛風(fēng)患病率1.1%，高尿酸血癥13.3%，且患病年齡逐漸年輕化[2]。高尿酸血癥還是導(dǎo)致心腦血管疾病、糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之 一[3]。臨床中五苓散治療痛風(fēng)及高尿酸血癥取得了獨(dú)特的療效。但缺乏探究五苓散加減治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的循證依據(jù)。因此，對(duì)五苓散加減治療痛風(fēng)及高尿酸血癥做Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②明確痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及高尿酸血癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；③實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為五苓散加減，包括中藥湯劑口服、中藥顆粒沖服治療。對(duì)照組為降尿酸藥物（別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆、聚乙二醇重組尿酸酶等[4-5]）；④結(jié)局指標(biāo)至少有：總有效率、血尿酸水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③痛風(fēng)合并其他病癥；④原文不規(guī)范，有明顯錯(cuò)誤；⑤診斷不明確。

2 檢索策略

檢索年限從建庫(kù)截止至2020年6月。文獻(xiàn)來(lái)源包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、超星期刊、 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)網(wǎng)（CBM）及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書館、Web of Science。 中文檢索詞包括： 以包括“五苓散”為關(guān)鍵詞或者主題詞（#1）；“痛風(fēng)”“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”為關(guān)鍵詞或者主題詞（#2）；“高尿酸血癥”為關(guān)鍵詞或者主題詞（#3）； 檢索策略為#1 and#2； #1 and#3。 “高尿酸血癥”為關(guān)鍵詞或者主題詞（#3）； 檢索策略為#1 and#2； #1 and#3。 英文檢索詞包括“Wuling San”or “Wuling Powder” and “gout”；“Wuling San” or “Wuling Powder” and “hyperuricemia”，采用主題詞或自由詞檢索，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出五苓散加減治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的RCTs。

3 納入資料的篩選

由兩名研究者（王海金、馬蘭）分別獨(dú)立完成資料提取并交叉核對(duì)，從篩選的文獻(xiàn)中提取相關(guān)資料，包括：題目、作者、發(fā)表時(shí)間、各組人數(shù)、性別分布、年齡分布、干預(yù)措施、治療周期、結(jié)局指標(biāo)以及不良反應(yīng)等。

4 質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[6]推薦的工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③對(duì)研究對(duì)象是否采用盲法，盲法是否恰當(dāng)；④干預(yù)實(shí)施者、結(jié)局測(cè)量者是否實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，脫落原因分析；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源： 包括資金來(lái)源等。由2位評(píng)價(jià)者對(duì)納入研究獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

5 統(tǒng)計(jì)分析

用Revman 5.3及R語(yǔ)言軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用檢驗(yàn)。各文獻(xiàn)間存在同質(zhì)性時(shí)（P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型；如果文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性時(shí)（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。臨床療效（二分類資料）采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk Ratio，RR）；尿酸值（計(jì)量資料）采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standard Mean Difference，SMD）作為治療效應(yīng)，這些指標(biāo)以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間（95%Cl）表示。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照上述檢索方式計(jì)算機(jī)檢索出相關(guān)文獻(xiàn)237篇，重復(fù)文獻(xiàn)136篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文題和摘要并進(jìn)一步閱讀全文后，最終共納入8篇文章（詳見圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 文獻(xiàn)基本情況

納入的8篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。干預(yù)措施：試驗(yàn)組均使用五苓散加減，其中7個(gè)研究[7-13]使用湯劑，1個(gè)研究[14]使用五苓散顆粒。對(duì)照組單純使用降尿酸西藥，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

8個(gè)研究[7-14]均提及隨機(jī)分組，有2個(gè)研究[10，11]明確隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法，1個(gè)研究[8]表明使用編號(hào)區(qū)分為中心隨機(jī)法，其余研究都未提及分配隱藏。所有文獻(xiàn)的盲法均未提及。其中1個(gè)研究[9]病例報(bào)導(dǎo)完整性高風(fēng)險(xiǎn)，其余均為低風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)資金來(lái)源及其他未知偏倚均不清楚，因此存在測(cè)量偏倚的可能，見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

4 臨床療效meta分析

納入8個(gè)研究[7-14]，都記錄了臨床療效，對(duì)其合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示8篇文獻(xiàn)臨床療效存在中度異質(zhì)性（I2=57%，P=0.02＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量RR=1.14，95%CI為（1.04，1.26），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.7，P=0.007，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖3 五苓散治療后療效評(píng)價(jià)森林圖

5 尿酸值meta分析

共有7篇文獻(xiàn)[7-11，13，14]采用血尿酸值為評(píng)價(jià)指標(biāo)，治療前尿酸值的加權(quán)均數(shù)差值（SMD）的合并效應(yīng)量 為2.32μmol/L，95%CI為（-6.99，11.63）μmol/L，I2=0，P=0.74，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明治療前兩組患者的尿酸值無(wú)差別。治療后尿酸值異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量的加權(quán)均數(shù)差值（SMD）為-0.07μmol/L（-0.68，0.54）μmol/L，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖4 五苓散治療后尿酸值森林圖

6 亞組及敏感性分析

8個(gè)研究[7-14]在臨床療效的異質(zhì)性為中度異質(zhì)性，敏感性分析后差異不明顯，由此可見其結(jié)論較為穩(wěn)定、可靠。其中7個(gè)研究[7-11，13，14]治療后尿酸值異質(zhì)性較高，按照治療藥物不同進(jìn)行分組，提示對(duì)照組為苯溴馬隆的異質(zhì)性低，具有同質(zhì)性。但對(duì)照組為別嘌醇的亞組仍存在較高異質(zhì)性，通過(guò)敏感性分析提示邱紅星[7]、王國(guó)棟[8]的研究引起高異質(zhì)性，細(xì)讀原文，發(fā)現(xiàn)兩者的研究別嘌醇劑量和其他研究[11，13]差異明顯，因此異質(zhì)性來(lái)源可能是別嘌醇的劑量。但通過(guò)亞組分析及敏感性分析，顯示合并效應(yīng)量后結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明五苓散加減對(duì)照西藥降尿酸藥物時(shí)，降尿酸作用和降尿酸藥物無(wú)明顯差異，且結(jié)論可靠，見圖 5、圖6。

圖5 五苓散治療后尿酸值亞組森林圖

圖6 五苓散治療后尿酸值敏感性分析

7 安全性分析

有4個(gè)研究[8，10，13，14]報(bào)道不良反應(yīng)，其余研究未報(bào)道。研究[14]中服用中藥湯劑出現(xiàn)1例輕度腹瀉，余無(wú)不良反應(yīng)。對(duì)照組中服用苯溴馬隆的患者[10，14]，出現(xiàn)2例痛風(fēng)急性發(fā)作，3例胃腸道反應(yīng)。服用別嘌醇的患者中[8，13]，出現(xiàn)3例頭暈，10例胃腸道反應(yīng)，2例白細(xì)胞降低，1例過(guò)敏性皮疹。結(jié)果表明五苓散加減治療痛風(fēng)及高尿酸血癥對(duì)照降尿酸藥物，不良反應(yīng)出現(xiàn)較少。

討 論

隨著生活水平提高，痛風(fēng)及高尿酸血癥的發(fā)病率不斷上升，相關(guān)研究也不斷深入，其治療目的為長(zhǎng)期血尿酸達(dá)標(biāo)，從而減少對(duì)靶器官的損傷，避免并發(fā)癥出現(xiàn)[15，16]。目前西醫(yī)降尿酸藥物主要有黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌醇、非布司他等；促尿酸排泄藥物：苯溴馬隆等；重組尿酸酶制劑：聚乙二醇重組尿酸酶等[4，5]。雖然西醫(yī)降尿酸治療效果明確，但藥物的超敏現(xiàn)象、心血管風(fēng)險(xiǎn)、肝腎功能損害、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)[17]不能避免。痛風(fēng)中醫(yī)歸屬于“痹證”范疇，其病因病機(jī)多為先天稟賦不足，加之后天飲食勞倦[18]，從而導(dǎo)致脾腎氣虛、水液失于蒸騰運(yùn)化，水濕停滯，易郁久化熱，凝滯關(guān)節(jié)肌肉而導(dǎo)致關(guān)節(jié)肌肉腫痛、屈伸不利。其病理機(jī)制的重要環(huán)節(jié)是津液代謝障礙、水濕內(nèi)停、久成濕濁，導(dǎo)致機(jī)體臟腑經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)功能障礙，引起關(guān)節(jié)腫脹疼痛，甚則關(guān)節(jié)漫腫變形。

五苓散出自漢·張仲景《傷寒雜病論》，是調(diào)節(jié)人體水液代謝分布異常的方劑，由澤瀉、茯苓、豬苓、白術(shù)、桂枝組成，具有溫陽(yáng)化氣、利水滲濕之功效，隨證加減運(yùn)用于臨床，熱甚者加茵陳、知母、黃柏、連翹、忍冬藤[19，20]；痰濁甚者加陳皮、薏苡仁、萆薢、土茯苓[14]；脾虛者加薏苡仁、山藥、白扁豆、芡實(shí)[21]等?，F(xiàn)代藥理研究表明五苓散可以有效降低內(nèi)腺苷脫氨酶（ADA）[22]、黃嘌呤氧化酶（XOD）[23]活性水平，抑制尿酸生成，還可下調(diào)高尿酸血癥動(dòng)物腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體1（mURAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（mGLUT9）[24]，并上調(diào)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（mOAT1）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1和2（mOCT1、mOCT2）[25]，從而促進(jìn)尿酸排泄同時(shí)有腎保護(hù)作用。因此，本研究選取五苓散治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的RCT進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性，考慮為隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等引起的方法學(xué)異質(zhì)性及療程不一致引起臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。在森林圖中，有效率合并效應(yīng)量RR=1.14，95%CI為（1.04，1.26），結(jié)果提示五苓散加減治療痛風(fēng)及高尿酸血癥臨床療效的有效率優(yōu)于降尿酸藥物；降低尿酸水平合并效應(yīng)量的加權(quán)均數(shù)差值（SMD）為-0.07 μmol/L（-0.68，0.54）μmol/L，提示五苓散加減治療痛風(fēng)及高尿酸血癥在降尿酸方面無(wú)明顯差異，并且在安全性評(píng)價(jià)上更好。但由于本研究納入文獻(xiàn)的證質(zhì)量不高，使結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度受到限制，因此期待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，尤其是大樣本、多中心的臨床RCT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性與安全性，以更好指導(dǎo)臨床治療。