霧化吸入重組人干擾素α1b治療手足口病的臨床研究

葛兆軍，汪奇運

（績溪縣人民醫(yī)院 兒科，安徽 宣城 245300）

0 引言

手足口病（Hand foot and mouth disease，HFMD）是多發(fā)于幼兒中的一種常見傳染病，自2008年以來常有大規(guī)模暴發(fā)，已成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，日益威脅廣大兒童的身體健康。腸道病毒71型（EV-A71）和柯薩奇病毒（CV-A16、CV-A6）是兒童手足口病的常見病因[1]。本文回顧性分析94例手足口病患兒的臨床資料，研究霧化吸入重組人干擾素α1b治療手足口病的臨床效果。

1 資料與方法

采集患兒病史，收集患兒的臨床數(shù)據(jù)資料，所有患兒家屬均簽署治療知情同意書。

1.1 一般資料。本研究共收集94例手足口病患兒，均為2018年1月1日至2020年12月31日我院兒科住院患兒，分為干擾素治療組44例及對照組50例，治療組中，男22例，女22例，年齡在4～10歲，平均（5.5±3.2）歲。對照組中，男28例，女22例，年齡在4～11歲，平均（6.5±2.8）歲。兩組患兒資料經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析比較無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照手足口病診療指南（2018 年版），依據(jù)流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)及病原學(xué)檢查診斷[2]。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在0.5至7歲之間；據(jù)手足口病診療指南（2018版），對象患兒具有以下一種臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱（腋溫≥ 38.5℃）；②神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括精神疲勞，易怒，頭痛，嘔吐，抽搐，四肢無力；③休息條件下呼吸頻率≥30次/分，心率≥140次/分；PCR檢測糞便及咽試子樣本相關(guān)腸道病毒陽性。病例分組：①干擾素組：重組人干擾素α1b霧化吸入2～4 ug/（kg.次），2次/d，療程3～7 d。②對照組：利巴韋林靜脈注射10 mg/（kg.次），1次/d，療程7～10 d。

1.3 治療方法。一般治療：注意隔離，避免交叉感染；清淡飲食；做好口腔和皮膚護理。積極控制高熱，必要時吸氧、止驚；注意營養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)平衡。有腦脊髓炎和持續(xù)高熱等表現(xiàn)者，可選用甲基潑尼松龍1～2 mg/（kg·d），或氫化可的松3～5 mg/（kg·d），一般療程3～5 d；丙種球蛋白1.0 g/（kg·d），連用2 d；繼發(fā)細(xì)菌感染者給予抗生素治療。

1.3.1 干擾素治療組：在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用重組人干擾素α1b（（RhIFN -α1b）（深圳科興生物技術(shù)有限公司，中國深圳）。每小瓶20μg rHuIFN～α1b凍干粉，溶于1 mL生理鹽水中霧化吸入。

1.3.2 對照組：在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用利巴韋林靜脈注射治療。

1.3.3 觀察指標(biāo)：從治療后0到5天對患兒進行觀察，調(diào)查人員將數(shù)據(jù)記錄在病例報告表（CRF）中，包括以下各項：體溫，皮疹，口腔潰瘍，心率，呼吸頻率和神經(jīng)系統(tǒng)體征/癥狀（煩躁，頭痛，嘔吐，肌肉痙攣，四肢無力，頸部僵硬）等。在治療期間，通過臨床檢查和實驗室調(diào)查評估安全性，并通過詢問手足口病受試者的父母，記錄不良事件。根據(jù)不良事件與rHuIFN～α1b之間的相關(guān)程度對不良事件進行分級。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。①顯效：48 h內(nèi)發(fā)熱癥狀消失，其他臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。②有效：72 h內(nèi)發(fā)熱癥狀消失，其他臨床癥狀呈好轉(zhuǎn)趨勢。③無效：治療72 h后，仍存在發(fā)熱等癥狀，部分患兒病情繼續(xù)進展?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析。采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若服從正態(tài)分布，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，若不服從正態(tài)分布，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效及具體癥狀恢復(fù)時間比較。兩組患兒總體有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在兩組患者體溫恢復(fù)正常時間及皮疹消退時間兩組患兒比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而在兩組患兒口腔潰瘍消退時間及食欲恢復(fù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1、表2。

表1 兩組患兒療效對比[n(%)]

表2 兩組患兒具體癥狀恢復(fù)時間比較（±s）

表2 兩組患兒具體癥狀恢復(fù)時間比較（±s）

食欲恢復(fù)時間干擾素組 44 44.82±18.92 85.88±18.25 77.18±17.92 60.55±20.28對照組 50 61.32±25.88 95.28±17.85 81.82±20.00 65.17±14.33 Z - 2.943 3.189 0.785 1.824 P - ＜0.05 ＜0.05 0.432 0.068分組 例數(shù) 體溫恢復(fù)正常時間皮疹消退時間口腔潰瘍消退時間

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)比較。治療5 d后觀察組患兒統(tǒng)計不良反應(yīng)，2組患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均能耐受，發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

手足口?。℉FMD）是多發(fā)于幼兒（尤其是5歲以下的幼兒）中的一種常見傳染病，因此，我們進行了一項重組人干擾素α1b霧化治療手足口病患兒的臨床療效及安全性的回顧性研究。干擾素（IFN）是屬于細(xì)胞因子超家族的天然糖蛋白，是對病毒，寄生蟲和腫瘤細(xì)胞等外來因子的反應(yīng)而產(chǎn)生的。它們是免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)劑，特別是在抑制宿主細(xì)胞中內(nèi)病毒復(fù)制，激活天然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增加抗原呈遞到淋巴細(xì)胞，促進抗病毒蛋白的形成，從而抑制病毒的組裝和釋放，阻斷病毒對細(xì)胞的感染過程，限制病毒的擴散及繁殖。另外有研究表明，重組人IFN～α1b聯(lián)合支持療法和對癥療法可大大降低病毒載量，顯著加快發(fā)熱清除，促進口腔潰瘍的愈合；而且在干擾素治療過程中未觀察到嚴(yán)重不良事件。

干擾素當(dāng)用于全身治療時，主要通過肌內(nèi)注射或者皮下注射給藥。最常見的不良反應(yīng)是類似流感的癥狀，尤其是體溫升高，這可與手足口病本身引起的發(fā)熱相混淆，干擾臨床判斷。在手足口病發(fā)生過程中，腸道病毒主要在扁桃體、咽部和腸道的淋巴結(jié)大量復(fù)制后釋放入血液，可進一步播散到皮膚及黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心臟、肝臟、胰臟、腎上腺等部位，有鑒于此，應(yīng)用霧化吸入干擾素治療手足口病患兒，一方面增強抗病毒作用，提高療效，另一方面減輕患兒干擾素所致的毒副作用。徐艷利等進行了應(yīng)用IFNα2b噴霧劑治療輕癥手足口病大樣本多中心研究，共入組完成313例輕癥手足口病患兒，結(jié)果顯示IFN-α2b噴霧劑組在退熱、皮疹消退和食欲改善等方面療效顯著，總有效率達74.15%[4]。我們研究的數(shù)據(jù)同樣表明，應(yīng)用霧化吸入重組人干擾素α1b治療手足口病可以顯著提高療效，在體溫恢復(fù)正常時間及皮疹消退時間較對照組（利巴韋林）有明顯優(yōu)勢；雖然沒有統(tǒng)計學(xué)意義（這可能和病例數(shù)較少有關(guān)），在口腔潰瘍消退時間及食欲恢復(fù)時間也優(yōu)于對照組；不良反應(yīng)輕微，發(fā)生率低，是安全有效便捷的治療方案[5]。這為重組人干擾素α1b臨床治療手足口病提高了臨床數(shù)據(jù)支持。當(dāng)然，本研究也存在單中心研究、樣本數(shù)偏少、缺乏治療期間病毒載量變化的數(shù)據(jù)（受限于本中心條件）、觀察隨訪時間較短等不利因素。此外，我們僅調(diào)查了住院患兒，這些結(jié)果可能不適用于門診及家庭治療的患兒。因此，有必要開展多中心前瞻性大樣本臨床試驗來進一步驗證本文結(jié)果的合理性。