FGF-19聯(lián)合IFABP對兒童重型創(chuàng)傷性腦損傷合并胃腸功能障礙的診斷價(jià)值

魏中南，孫 寧，馬 驍，張慶江

(天津市兒童醫(yī)院 天津大學(xué)兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科，天津300074)

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)在兒童意外傷害中發(fā)生頻繁，是兒童創(chuàng)傷意外所致死亡的主要因素[1]。急性胃腸功能損傷(AGI)是重型TBI后常見并發(fā)癥，易引起腸道菌群異位，促進(jìn)多器官功能衰竭的發(fā)生發(fā)展，加重病情，增加病死率[2]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)、干預(yù)AGI對于改善重型TBI患兒預(yù)后有著重要意義。AGI癥狀及體征包括腹脹便秘、惡心嘔吐、腸鳴音異常、胃殘留量增多和胃黏膜損傷等。歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(ESICM)于2012年發(fā)布了AGI分級標(biāo)準(zhǔn)，但其判斷易受主觀因素的影響[3]，使得其臨床應(yīng)用受限。因此，尋找早期AGI診斷生物標(biāo)志物至關(guān)重要。腸脂肪酸結(jié)合蛋白(IFABP)是一種腸黏膜損傷的早期敏感指標(biāo)，已被發(fā)現(xiàn)與膿毒癥、肺炎等患者胃腸功能障礙緊密關(guān)聯(lián)[4-5]。成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF-19)作為FGFs家族的重要成員，在膽汁酸合成過程中有著重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-19與代謝性疾病密切相關(guān)，且可作為評價(jià)克羅恩病患者回腸功能的敏感指標(biāo)[6]。目前，兒童重型TBI合并AGI尚缺乏有效早期診斷標(biāo)志物。本研究通過觀察重型TBI患兒血清IFABP、FGF-19水平，探討血清IFABP、FGF-19水平與胃腸功能障礙的關(guān)系，供臨床診斷參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月-2020年12月入住天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)外科重癥病房(NICU)的重型TBI患兒56例為研究對象，按有無胃腸功能障礙分為TBI合并胃腸功能障礙組與TBI未合并胃腸功能障礙組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確顱腦外傷史，并經(jīng)影像學(xué)檢查(CT、X線等)確診為顱腦損傷；(2)年齡1個(gè)月-14歲；(3)格拉斯哥昏迷評分法(GCS)≤8分；(4)入住NICU>72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有消化系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者；(2)有免疫缺陷疾病史者；(3)腫瘤患兒；(4)有長期抗生素、激素使用史者。TBI相關(guān)胃腸功能障礙參照2012年ESICM公布的AGI分級定義[3]。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理標(biāo)準(zhǔn)，所有患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 血樣采集

入NICU時(shí)，采集患兒外周靜脈血，離心(3 000 r/min，10 min)分離血清，置于-80℃環(huán)境下備用。血清IFABP、FGF-19檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行，試劑盒分別為美國R&D公司、杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司產(chǎn)品。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患兒一般情況，包括性別、年齡、CT檢查結(jié)果、GCS評分。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①血常規(guī)指標(biāo)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)；②反映器官功能的指標(biāo)：包括總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等；③凝血功能：活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)等。所有指標(biāo)均于入住NICU 24 h內(nèi)收集完成。結(jié)局指標(biāo)為NICU病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

56例重型TBI患兒，中位年齡4歲，其中<1歲10例(17.86%)，1-3歲16例(28.57%)，3-14歲30例(53.57%)；男32例(57.14%)，女24例(42.86%)；病死率為23.21%(13/56)。按有無胃腸功能障礙分為TBI合并胃腸功能障礙組(n=22)與TBI未合并胃腸功能障礙組(n=34)。兩組年齡、性別、CT檢查結(jié)果、GCS評分、入院時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；此外，TBI合并胃腸功能障礙組病死率為27.27%，相比TBI未合并胃腸功能障礙組(20.59%)呈增高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 TBI患兒一般情況

2.2 血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與重型TBI合并胃腸功能障礙的關(guān)系

TBI合并胃腸功能障礙組入NICU時(shí)血清IFABP顯著高于TBI未合并胃腸功能障礙組(P<0.05)，F(xiàn)GF-19顯著低于TBI未合并胃腸功能障礙組(P<0.05)；此外，TBI合并胃腸功能障礙組ALB水平低于TBI未合并胃腸功能障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 重型TBI患兒合并胃腸功能障礙與未合并胃腸功能障礙組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，IFABP與重型TBI患兒并發(fā)胃腸功能障礙的OR值為1.129，95%CI為1.007-1.265；FGF-19與重型TBI患兒并發(fā)胃腸功能障礙的OR值為0.937，95%CI為0.887-0.990；因此，高IFABP水平及低FGF-19水平是兒童重型TBI合并胃腸功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 重型TBI患兒合并胃腸功能障礙的Logistic回歸分析

2.4 血清IFABP、FGF-19預(yù)測重型TBI患兒合并胃腸功能障礙的ROC曲線

ROC曲線顯示，IFABP預(yù)測兒童重型TBI合并胃腸功能障礙的曲線下面積為0.878(95%CI 0.763-0.950)，F(xiàn)GF-19對應(yīng)的曲線下面積為0.851(95%CI 0.730-0.932)，兩者效能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.353，P=0.724)；二者聯(lián)合的曲線下面積為0.975(95%CI 0.892-0.998)，均高于單一IFABP或FGF-19，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.098、2.728，P=0.036、0.006)。見表4。

表4 血清IFABP、FGF-19及其聯(lián)合對重型TBI患兒合并胃腸功能障礙的診斷效能

3 討論

本研究探討IFABP、FGF-19對于兒童TBI合并胃腸功能障礙的早期診斷價(jià)值。通過對56例重型TBI患兒入NICU時(shí)的血清IFABP、FGF-19與入住NICU期間有無胃腸功能障礙的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清IFABP、FGF-19均可作為預(yù)測兒童TBI合并胃腸功能障礙的敏感指標(biāo)，其閾值分別為442.51 pg/ml和59.61 μg/ml。

研究表明[7]，重癥監(jiān)護(hù)病房患者50%以上會出現(xiàn)≥1種胃腸道癥狀。本研究中，TBI患兒胃腸功能障礙發(fā)生率為39.29%(22/56)。胃腸功能障礙發(fā)生與危重癥患者不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，會增加病死率[8-9]。本研究中，TBI合并胃腸功能障礙組病死率為27.27%，相比TBI未合并胃腸功能障礙組(20.59%)呈增高趨勢。早期識別兒童重型TBI合并胃腸功能障礙并及時(shí)干預(yù)對改善預(yù)后至關(guān)重要，但目前尚缺乏有效的早期診斷標(biāo)志物。

IFABP是一種低相對分子質(zhì)量的蛋白物質(zhì)，僅存于小腸黏膜微絨毛頂端，組織特異性強(qiáng)。當(dāng)機(jī)體遭受創(chuàng)傷，引起胃黏膜受損時(shí)，黏膜通透性增加，IFABP會釋放入血，使得血清IFABP表達(dá)增高，因此可作為早期反映胃腸功能損傷的敏感標(biāo)志物[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，IFABP對胃腸缺血非常敏感，對于腸缺血性損害有著重要的診斷意義。Ademuyiwa等[13]研究表明，IFABP可區(qū)分腸壞死，血清IFABP水平隨著腸壞死嚴(yán)重程度的增高而增高。范曉蕾等[14]研究顯示，肺炎患兒血清IFABP表達(dá)水平隨著AGI分級提高而增高，與危重評分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。上述研究均提示血清IFABP對于危重癥患者病情及胃腸功能損傷有診斷價(jià)值。本研究顯示，IFABP與TBI患兒合并胃腸功能障礙顯著相關(guān)，可作為兒童重型TBI合并胃腸功能障礙的早期診斷標(biāo)志物，這與葛唱等[15]報(bào)道一致。

FGF-19是一種具有類激素作用的細(xì)胞因子，主要由遠(yuǎn)端小腸分泌，不僅能夠調(diào)節(jié)糖代謝，還在膽汁酸合成過程中有著重要調(diào)節(jié)作用[16-17]。FGF-19不僅與代謝性疾病密切相關(guān)，且可作為評價(jià)克羅恩病患者回腸功能的敏感指標(biāo)[18]。TBI早期腸上皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷會對腸源性因子的分泌產(chǎn)生影響，這些因子的監(jiān)測有助于早期識別胃腸功能障礙。FGF-19作為一種腸道分泌的蛋白物質(zhì)，檢測其表達(dá)可能對腸道病變有提示作用。本研究顯示，TBI合并胃腸功能障礙組入NICU時(shí)的FGF-19水平顯著低于TBI未合并胃腸功能障礙組，并且多因素Logistic回歸分析顯示，低FGF-19水平是兒童重型TBI合并胃腸功能障礙的危險(xiǎn)因素，這充分表明FGF-19水平與兒童重型TBI合并胃腸功能障礙具有相關(guān)性；此外，血清FGF-19早期診斷兒童TBI合并胃腸功能障礙的ROC曲線下面積為0.851，截?cái)嘀禐?1.76 μg/ml時(shí)，其敏感度為90.9%，特異度為73.5%。由此認(rèn)為，血清FGF-19對兒童重型TBI合并胃腸功能障礙具有預(yù)測價(jià)值，可作為早期診斷標(biāo)志物，其在胃腸功能障礙中的評估意義值得深入研究。

聯(lián)合多項(xiàng)生物標(biāo)志物，能夠有效彌補(bǔ)單項(xiàng)標(biāo)志物所存在的不足，從而提高診斷效能。本研究還顯示，IFABP聯(lián)合FGF-19診斷兒童重型TBI合并胃腸功能障礙的曲線下面積為0.975，均高于單一IFABP或FGF-19，表明二者聯(lián)合檢測可提高診斷效能。本研究存在不足，首先，樣本量較小，所得結(jié)果難免存在統(tǒng)計(jì)偏差，有待通過大樣本人群中進(jìn)行驗(yàn)證；其次，未能對TBI合并胃腸功能障礙患兒的胃腸功能損傷程度進(jìn)一步作亞組分析。盡管存在上述局限，但I(xiàn)FABP、FGF-19與TBI合并胃腸功能障礙之間的關(guān)系，為胃腸功能損傷的診斷研究提供了新的視角。

綜上所述，高IFABP水平及低FGF-19水平是兒童重型TBI合并胃腸功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清IFABP、FGF-19均可作為預(yù)測重型TBI患兒合并胃腸功能障礙的新型生物標(biāo)志物，且二者聯(lián)合使用能夠提高診斷效能。