不同類型冠心病病人血清sLOX-1表達與經(jīng)皮冠狀動脈介入術后支架內(nèi)再狹窄的關系

何衛(wèi)斌，段新杰，王耀輝

冠心病是一組以冠狀動脈粥樣硬化為主要特征的心血管疾病綜合征，因發(fā)病率高、并發(fā)癥多、致死率及致殘率高等引起重視[1]。截至目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠心病的主要方法，效果明顯，但術后支架內(nèi)再狹窄(in stent restensis，ISR)不容忽視[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球每年接受PCI治療者已遠超過200萬人，其中約10%病人出現(xiàn)了術后ISR[3]，因此，盡早預測PCI術后ISR發(fā)生并積極采取有效措施十分重要，但目前缺乏確切指標。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1)是目前研究動脈粥樣硬化疾病的熱門蛋白之一[4]。研究發(fā)現(xiàn)，LOX-1與配體結合可加重局部氧化應激和炎癥刺激，致內(nèi)皮細胞損傷、金屬基質(zhì)蛋白酶增多、黏附分子及平滑肌細胞遷移，最終導致動脈粥樣硬化及斑塊形成，并使其呈現(xiàn)不同程度狹窄[5]。LOX-1主要表達于細胞表面，從細胞膜上脫落并經(jīng)蛋白水解酶及炎性因子裂解后可形成可溶性LOX-1(soluble LOX-1，sLOX-1)釋放入血，在急性心肌梗死早期診斷中具有一定價值[6]。但關于其與冠心病臨床類型和冠心病PCI術后ISR的關系尚不十分清楚。本研究選取320例因胸痛收治入院并行冠狀動脈造影病人作為研究對象，探討不同類型冠心病病人血清sLOX-1表達與PCI術后ISR的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年4月在平頂山市第一人民醫(yī)院因胸痛收治入院并行冠狀動脈造影的320例病人作為研究對象，排除合并碘過敏、嚴重感染、惡性腫瘤、凝血功能障礙、近半年有活動性出血或大型外科手術、既往PCI史、依從性差及隨訪中途終止等，所有研究對象均知情且簽署知情同意書，并獲得本院倫理委員會批準。根據(jù)造影結果不同分為對照組(80例)和冠心病組(240例)，其中冠心病組冠狀動脈造影顯示至少1支血管或分支狹窄≥50%，男165例，女75例，年齡25～70(50.28±13.65)歲；對照組為冠狀動脈無狹窄者，男50例，女30例，年齡23～70(49.72±14.02)歲。根據(jù)臨床表現(xiàn)、心電圖、實驗室結果和冠狀動脈造影結果等將冠心病組病人分為穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組(50例)和急性冠脈綜合征(ACS)組(190例)，ACS組分為不穩(wěn)定型心絞痛(UA)組(48例)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)組(82例)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)組(60例)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 入院后收集病人性別、年齡、吸煙史、飲酒史和體質(zhì)指數(shù)(BMI)等資料，并立即抽血行血常規(guī)、凝血功能、血糖、血脂、肝腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白及氨基末端B型腦利鈉肽原等實驗室檢查，同時快速完善心電圖檢查。對于ACS組病人須急診完成冠狀動脈造影并行PCI，根據(jù)術中血管情況放置支架；對于SAP和其他胸痛病人于入院第2天完善冠狀動脈造影，并為前者安排PCI擇期手術。

1.2.2 血清sLOX-1檢測 收集所有病人治療前外周靜脈血5 mL，靜置10 min，4 000 r/min離心10 min，取血清于EP管中，-80 ℃冰箱保存，待標本收集完成后進行檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sLOX-1水平，試劑盒購自美國R&D公司，儀器為UniCel DxI 800全自動酶聯(lián)免疫分析儀(美國Beckman Coulter公司)，于450 nm波長下測定OD值，繪制標準曲線，并計算出各標本sLOX-1水平。

1.3 隨訪 對PCI病人隨訪1年，主要方式包括門診復診或因再次出現(xiàn)胸悶、胸痛等入院并行冠狀動脈造影，將支架內(nèi)或支架兩端5 mm范圍內(nèi)管腔直徑狹窄程度>50%定義為再狹窄；根據(jù)是否出現(xiàn)ISR將其分為再狹窄組和未狹窄組。

2 結 果

2.1 5組一般資料比較 對照組、SAP組、UA組、STEMI組和 NSTEMI組在性別、年齡、吸煙史、飲酒史和BMI方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 5組一般資料比較

2.2 5組血清sLOX-1水平比較 對照組、SAP組、UA組、STEMI組和NSTEMI組血清sLOX-1水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=35.294，P<0.05)；SAP組、UA組、STEMI組和 NSTEMI組血清sLOX-1水平明顯高于對照組(P<0.05)，UA組、STEMI組和 NSTEMI組血清sLOX-1水平明顯高于SAP組(P<0.05)，STEMI組和NSTEMI組血清sLOX-1水平明顯高于UA組(P<0.05)，但STEMI組和 NSTEMI組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 5組血清sLOX-1水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.3 影響PCI術后ISR的單因素分析 240例冠心病病人中行PCI術180例，其余病人無適應證或自行放棄，隨訪1年，根據(jù)是否發(fā)生ISR分為再狹窄組和未狹窄組，其中再狹窄組30例、未狹窄組150例。兩組慢性病合并情況、支架直徑及數(shù)量、術前D-二聚體和sLOX-1水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組其他臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 影響PCI術后ISR的單因素分析

2.4 影響PCI術后ISR的Logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學意義因素納入Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，慢性病合并情況、支架數(shù)量、術前D-二聚體和sLOX-1水平是導致PCI術后ISR的危險因素(P<0.05)，支架直徑是PCI術后ISR的保護因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 影響PCI術后ISR的Logistic回歸分析

2.5 Spearman相關分析 經(jīng)Spearman相關分析，血清sLOX-1水平與慢性病合并情況、支架數(shù)量、術前D-二聚體呈正相關(r=0.627，P<0.05；r=0.534，P<0.05；r=0.725，P<0.05)，與支架直徑呈負相關(r=-0.628，P<0.05)。

3 討 論

研究表明，動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生是慢性炎癥和氧化應激共同作用的一個過程，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)在該過程的病理生理反應中占有重要地位[7]。而LOX-1則是介導ox-LDL發(fā)揮重要作用的關鍵受體，首次由Sawamura等[8]在牛主動脈內(nèi)皮細胞研究中發(fā)現(xiàn)。與其他已知的清道夫受體不一樣，LOX-1具有獨特的血凝素樣結構，更多與自然殺傷細胞受體較為一致[9]。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在吞噬ox-LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎耐瑫r可通過 LOX-1介導 ox-LDL刺激單核細胞表達更多的細胞因子和黏附分子，對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生毒性作用，并增強內(nèi)皮細胞與單核細胞的親和力，從而促進粥樣斑塊形成[10-11]。Li等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與正常血管內(nèi)膜比較，人體動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)LOX-1表達明顯升高，尤以進展性動脈粥樣硬化斑塊肩部的新生血管區(qū)域內(nèi) LOX-1增加更為明顯。在本研究中，SAP組、UA組、STEMI組和 NSTEMI組血清sLOX-1水平均明顯高于對照組，說明LOX-1通過介導動脈粥樣硬化與冠心病發(fā)生密切相關，與國內(nèi)外其他研究基本一致[13-14]。而SAP組血清sLOX-1水平明顯低于UA組、STEMI組和 NSTEMI組，說明LOX-1可能參與斑塊穩(wěn)定。Ishino等[15]通過動物實驗研究表明，LOX-1特異性抗體可明顯阻斷高脂誘導基因敲除小鼠動脈粥樣斑塊的形成，并增加斑塊穩(wěn)定性?；谝陨辖Y果認為，血清sLOX-1檢測可能成為冠心病臨床類型判定及鑒別的一個簡單且有效指標，以幫助臨床盡早完成分類并完善治療方案。

截至目前，PCI是治療冠心病的有效方案，而PCI術后ISR則是影響其預后的重要因素，是目前臨床亟待解決的難題之一[16]。臨床工作者多通過換代抗凝藥物、藥物涂層支架及新材料支架等方式降低PCI術后ISR發(fā)生率，但效果較差[17-18]。在本研究中，180例PCI病人有30例出現(xiàn)了術后ISR，再狹窄率達16.67%。故認為，尋找影響PCI術后ISR的重要因素并“對癥下藥”十分重要。本研究通過單因素和Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，慢性病合并情況、支架數(shù)量、術前D-二聚體水平是導致PCI術后ISR的危險因素，支架直徑是PCI術后ISR的保護因素，與陸志峰等[18]部分結論一致，提示臨床工作者應重視以上因素，建立個體化預防方案。本研究還發(fā)現(xiàn)血清sLOX-1也是導致冠心病病人PCI術后ISR發(fā)生的重要危險因素，為冠心病PCI術后ISR的預防提供了一個新的方向。此外，本研究經(jīng)Spearman相關法分析發(fā)現(xiàn)血清sLOX-1水平與慢性病合并情況、支架數(shù)量、術前D-二聚體呈正相關，提示sLOX-1可能通過介導慢性病合并情況、支架數(shù)量和凝血功能參與冠心病病人PCI術后ISR發(fā)生。

綜上所述，不同臨床類型冠心病病人血清sLOX-1水平差異明顯，與PCI術后ISR明顯相關，是導致PCI術后ISR的獨立危險因素。