曲美他嗪聯(lián)合體外反搏治療心力衰竭的臨床研究

張 雙，王 楠，張 華，祖東亮，劉淑華

心力衰竭是多數(shù)心臟疾病的終末期表現(xiàn)，主要是心肌收縮力下降導(dǎo)致心排血量不能滿足機體代謝需要，心力衰竭病人的5年死亡率約為40%[1]。目前藥物治療仍是心力衰竭的主要治療手段，傳統(tǒng)藥物治療在緩解病人癥狀方面效果良好，但病人預(yù)后不令人滿意。即使采用基礎(chǔ)藥物聯(lián)合新型抗心力衰竭藥物治療，心臟性猝死率仍超過30%[2]。近年來進行的體外反搏治療是我國醫(yī)學(xué)界自主研發(fā)的一種治療全身缺血性疾病的方法，具有無創(chuàng)傷性、無痛苦的特點[3]。其用于輔助治療心力衰竭，能在保護心臟、提高運動耐量的同時提高治療的安全性[4]。曲美他嗪是一種改善心臟代謝的藥物，有研究發(fā)現(xiàn)，該藥輔助治療心力衰竭療效確切，且能有效改善病人的心功能和血管內(nèi)皮功能[5]。故考慮曲美他嗪聯(lián)合體外反搏更有利于提高心力衰竭臨床療效，但目前相關(guān)研究較少。本研究旨在觀察曲美他嗪聯(lián)合體外反搏治療心力衰竭的療效及對病人左心室收縮功能、內(nèi)分泌因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2020年5月我院收治的110例心力衰竭病人作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組。觀察組55例，男21例，女34例；年齡46～70(61.28±13.57)歲；病程(5.61±1.45)年；合并高血壓33例，合并高血脂7例，合并糖尿病13例。對照組55例，男22例，女33例；年齡49～70(60.52±13.60)歲；病程(5.79±1.48)年；合并高血壓31例，合并高血脂6例，合并糖尿病15例。兩組病人性別、年齡、病程、合并癥一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%；②LVEF 40%～49%，腦鈉肽升高，并符合以下至少1條：左心室肥厚和(或)左心房擴大左心室肥厚，心臟舒張功能異常；③LVEF≥50%，腦鈉肽升高，并符合以下至少1條：左心室肥厚和(或)左心房擴大，心臟舒張功能異常[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級者；年齡>18歲；病人知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他嚴(yán)重全身性疾病者；合并嚴(yán)重肺動脈高壓、主動脈瓣關(guān)閉不全、夾層動脈瘤者；合并心肌病、瓣膜病者；合并出血性疾病或存在各種出血傾向者；反搏肢體有感染病灶者[7]。

1.5 治療方法 兩組均采用傳統(tǒng)心力衰竭藥物治療，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、洋地黃制劑。對照組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用增強體外反搏治療，均使用增強型體外反搏設(shè)備(重慶普施康公司生產(chǎn))進行治療，治療壓力30～41 kPa，每日1次，每次30 min，治療2周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用曲美他嗪(生產(chǎn)廠家：江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠，規(guī)格：每片20 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073709)每次20 mg，每日3次口服，治療3個月。

1.6 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療3個月后，所有病人均采用多普勒彩超診斷儀進行心臟彩超檢測，測定LVEF、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)。根據(jù)操作規(guī)范，使用彩超診斷儀測定病人基礎(chǔ)肱動脈內(nèi)徑，血壓計袖帶充氣收縮5 min后放氣測量肱動脈反應(yīng)性充血后60 s肱動脈內(nèi)徑，舌下含服硝酸甘油400 μg，3 min后測定肱動脈內(nèi)徑，并測算肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow mediated dilatation，F(xiàn)MD)、肱動脈非內(nèi)皮依賴性舒張功能(nitroglycerin-mediated dilation，NMD)。采集病人外周靜脈血，使用電化學(xué)發(fā)光法測定甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)含量，放射免疫法測定內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、醛固酮(aldosterone，ALD)水平。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上；有效：心功能提高1級，但不及2級；無效：心功能提高不足1級，甚至惡化[8]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組左心室功能指標(biāo)比較 治療3個月后，兩組LVEF均高于治療前(P<0.05)，LVESD、LVESV均小于治療前(P<0.05)；觀察組治療3個月后LVEF高于對照組(P<0.05)，LVESD、LVESV均小于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組左心室功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組內(nèi)分泌因子比較 治療3個月后，兩組PTH、AngⅡ、ALD水平均低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后PTH、AngⅡ、ALD水平低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組內(nèi)分泌因子比較(±s)

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能比較 治療后，兩組FMD、NMD均高于治療前(P<0.05)，ET-1水平低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后FMD、NMD均高于對照組(P<0.05)，ET-1水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血管內(nèi)皮功能比較(±s)

3 討 論

冠心病合并心力衰竭的發(fā)病機制復(fù)雜，根本原因為神經(jīng)內(nèi)分泌被長期激活所致的心肌重塑，通過延緩心肌重塑的病變機制，可改善心肌生物學(xué)功能，遏制心力衰竭進展[9]。方凌燕等[10]研究結(jié)果顯示，增強型體外反搏聯(lián)合曲美他嗪治療心力衰竭的臨床效果明顯優(yōu)于常規(guī)抗心力衰竭藥物治療。但該研究設(shè)計存在一定缺陷，對曲美他嗪和體外反搏的起效機制、協(xié)同作用等均未明確。既往研究已證實，體外反搏在心力衰竭治療中具有良好效果[11]。但體外反搏作為輔助治療手段，其主要作用機制是即時的血流動力學(xué)效應(yīng)及提高血流切應(yīng)力，從而保護血管內(nèi)皮功能[12]，對心力衰竭病人預(yù)后改善效果仍不確定。有研究認(rèn)為，曲美他嗪有利于改善慢性心力衰竭病人心功能，具有一定的心臟保護作用[13]。故本研究探討曲美他嗪聯(lián)合體外反搏對心力衰竭病人心功能的影響及其可能的作用機制。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，觀察組治療3個月后LVEF高于對照組(P<0.05)，LVESD、LVESV均小于對照組(P<0.05)，提示應(yīng)用曲美他嗪聯(lián)合體外反搏治療慢性心力衰竭的臨床療效更優(yōu)，且可改善病人心功能。曲美他嗪提高心力衰竭病人療效的主要機制：通過抑制游離脂肪酸氧化，增加心肌細(xì)胞的葡萄糖氧化，提高心肌能量儲備，改善心臟代謝，從而增加心肌收縮力[14]。除能量代謝外，心肌纖維化也是心力衰竭的重要病理機制[15]。而有研究顯示，曲美他嗪可以通過調(diào)節(jié)局部重要因子活性(如轉(zhuǎn)化生長因子等)，增加細(xì)胞外基質(zhì)合成等；且曲美他嗪主要通過還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-活性氧-結(jié)締組織生長因子系列通路抗心肌纖維化[16]。心肌細(xì)胞凋亡是心肌重構(gòu)的另一個主要病理基礎(chǔ)[17]，抑制心肌細(xì)胞凋亡有利于保護心功能，延緩心肌重構(gòu)和心力衰竭進程。動物實驗研究顯示，曲美他嗪能通過上調(diào)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞自噬水平，減少心肌細(xì)胞凋亡和損傷，改善其心功能[18]。故曲美他嗪能通過改善心力衰竭病人心臟能量代謝、抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，延緩其心臟重構(gòu)，與體外反搏共同提高病人心功能。曲美他嗪還可通過提高三磷酸腺苷(ATP)生成效率，改善慢性心力衰竭病人磷酸肌酸/ATP比例，減少細(xì)胞內(nèi)酸中毒、鈣超載等，增強病人心肌收縮功能，故觀察組病人治療后LVESD、LVESV均更小。

有研究顯示，慢性心力衰竭病人PTH水平、腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)活性與心功能分級嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其濃度隨著心功能分級的增加而逐漸增高[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PTH、AngⅡ、ALD水平低于對照組(P<0.05)。這可能是曲美他嗪優(yōu)化病人心臟能量代謝而帶來的益處，曲美他嗪通過減少心肌細(xì)胞鈣超載、缺血再灌注損傷等控制機體的代償機制，進而降低RAAS系統(tǒng)相關(guān)因子水平增加。同時，RAAS系統(tǒng)相關(guān)因子水平增加也是慢性心力衰竭病人血管內(nèi)皮功能損傷的關(guān)鍵機制之一[20]，各機制相互影響，共同導(dǎo)致病人心臟重構(gòu)，致使心力衰竭病情加重。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FMD、NMD均高于對照組，ET-1水平低于對照組(P<0.05)。曲美他嗪不僅能通過調(diào)節(jié)心力衰竭病人RAAS系統(tǒng)等內(nèi)分泌因子水平保護血管內(nèi)皮功能；還可提高線粒體內(nèi)谷胱甘肽含量、增強谷胱甘肽氧化物活性、清除心肌氧自由基、減少ET-1釋放[21]。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合體外反搏治療心力衰竭效果良好，能改善病人左心室收縮功能，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌因子表達(dá)，也有利于保護機體血管內(nèi)皮功能。