活血化瘀中藥注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的網(wǎng)狀Meta分析

于燕喬，史大卓，曲 華，駱金文，段文慧，李圣耀

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前常用于治療不穩(wěn)定型心絞痛的中藥注射液有十余種[1]。血瘀證是不穩(wěn)定型心絞痛的核心證候[2]，活血化瘀法是血瘀證的基本治療方法?；钛鲋兴幾⑸湟菏怯删哂惺柰ㄑ}、化瘀通滯功效的中藥制作而成的注射液，約有55%的不穩(wěn)定型心絞痛病人住院期間在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥注射液治療[3]。許多臨床研究證實(shí)，活血化瘀中藥注射液聯(lián)用常規(guī)西藥可進(jìn)一步減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間并改善心電圖缺血改變，且不增加不良反應(yīng)[4-5]。但是，活血化瘀類中藥注射液種類多，是否所有藥物皆有療效，不同藥物的作用是否存在差異，目前仍缺乏證據(jù)。因此，本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法，應(yīng)用R軟件RJAGS和GEMTC程序包對(duì)臨床常用的8種活血化瘀中藥注射液合并常規(guī)西藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 明確診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的不穩(wěn)定型心絞痛臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，病人性別、年齡、病程及種族不限。

1.1.2 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語(yǔ)種限中英文。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予中華醫(yī)學(xué)會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]中推薦的常規(guī)西藥，如抗血小板藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、他汀類降脂藥物等以調(diào)節(jié)血脂、控制血壓和改善心絞痛癥狀；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用一種活血化瘀中藥注射液?；钛鲋兴幾⑸湟簽樗幤氛f(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)明具有活血化瘀功效的注射液。

1.1.4 心絞痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少>80%；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少50%～80%；無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少均<50%，或心絞痛發(fā)作次數(shù)增多、程度加重、時(shí)長(zhǎng)增加，硝酸甘油用量增加[7]。

1.1.5 心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[8]，顯效：靜息下心電圖ST段或T波倒置恢復(fù)到正常心電圖；有效：倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立，或降低的ST段恢復(fù)至0.05～0.10 mV，但未達(dá)到正常范圍；無(wú)效：靜息心電圖變化不明顯或未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，或ST段和T波情況加重。

1.1.6 不良反應(yīng) 主要包括頭痛、惡心嘔吐、出血等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)與萬(wàn)方(WangFang Date)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年3月31日，語(yǔ)種限定為中英文。中文檢索詞包括中藥注射液、不穩(wěn)定心絞痛、活血化瘀、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等；英文檢索詞包括： Chinese medicine injection，unstable angina，traditional Chinse medicine，TCM，promoting blood circulation to remove blood stasis，randomized controlled trial。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，使用EndNote篩查重復(fù)文獻(xiàn)并進(jìn)行剔除。對(duì)符合要求的文獻(xiàn)，閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步復(fù)篩。如出現(xiàn)分歧，則進(jìn)行討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)商決定。資料提取內(nèi)容主要包括納入研究的基本信息(第一作者、研究例數(shù)、發(fā)表年限)、研究對(duì)象基線情況、干預(yù)措施(用法、用量及療程)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，使用Review Manager 5.4軟件對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，由兩名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。將每個(gè)項(xiàng)目分為高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)、低風(fēng)險(xiǎn)(low risk)和不清楚(unclear)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將所有研究分成雙臂試驗(yàn)，在R 軟件中調(diào)用RJAGS和GEMTC程序包建立貝葉斯模型，對(duì)9種干預(yù)措施(含常規(guī)西藥)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，并繪制各干預(yù)措施的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點(diǎn)表示干預(yù)措施，直線表示兩種干預(yù)措施之間存在直接比較證據(jù)，若無(wú)線相連則缺乏直接比較證據(jù)，直線越粗表示兩種干預(yù)措施進(jìn)行直接比較的研究數(shù)量越多。

設(shè)置迭代次數(shù)為20 000次，退火5 000次，馬爾科夫鏈4條來(lái)擬合。通過(guò)規(guī)?？s減因子(potential scale reduction factor，PSRF)定量分析診斷模型的收斂程度，趨于1.00提示收斂程度滿意[9]。若收斂程度滿意，則繪制森林圖，計(jì)算優(yōu)選概率排名曲線(SUCRA)值，并根據(jù)SUCRA值運(yùn)用R軟件 GEMTC包繪制Rank等級(jí)圖，預(yù)測(cè)各治療措施療效排序。SUCRA值越接近1，療效越好，排序概率越靠前；SUCRA值越接近0，療效越差，排序概率越靠后。柱狀排序概率圖中Probability數(shù)值越大，提示該干預(yù)措施位于該等級(jí)(rank)概率越大。

根據(jù)參考誤差信息準(zhǔn)則(DIC)值選擇隨機(jī)或者固定效應(yīng)模型，兩個(gè)模型之間的 DIC 差異值<3，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，且使用敏感性分析探討異質(zhì)性來(lái)源。當(dāng)異質(zhì)性較大且無(wú)法解釋時(shí)，則僅進(jìn)行描述性分析。

二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)作為合并效應(yīng)量，并分別計(jì)算其95%置信區(qū)間(credible interval，CI)。其中，95%CrI不包含1表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)查重、閱讀題目及摘要后獲得文獻(xiàn)6 383篇，最終納入43篇，均為中文文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息 共納入43篇文獻(xiàn)，涉及4 769例病人，其中試驗(yàn)組2 413例，對(duì)照組2 356例。干預(yù)措施涉及的中藥包括銀杏達(dá)莫注射液、丹紅注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液。試驗(yàn)組與對(duì)照組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的43篇文獻(xiàn)均為 RCT。共有38篇提及隨機(jī)分組，其中8篇采用隨機(jī)數(shù)字表法[14-15，19，24，26，32，43-44]，1篇[22]采用就診日期，其余均未提及具體隨機(jī)方法。所有研究均未提及盲法、分配隱藏和是否存在其他偏倚；在選擇性報(bào)告及結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性方面，所有研究均為“低風(fēng)險(xiǎn)”。詳見(jiàn)圖2。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 心絞痛療效 共42項(xiàng)研究報(bào)道了心絞痛療效，均為雙臂研究?？偙蹟?shù)為84，均為直接比較。共涉及9種干預(yù)措施，包括銀杏達(dá)莫注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液和常規(guī)西藥治療。各干預(yù)措施之間療效差異的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖3。模型擬合較好，收斂程度較好。

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥治療相比，銀杏達(dá)莫注射液+常規(guī)西藥[OR=4.22，95%CrI(1.23，15.09)]、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)西藥[OR=8.66，95%CrI(2.13，42.18)]、丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥[OR=2.29，95%CrI(1.35，4.06)]、丹紅注射液+常規(guī)西藥[OR=3.32，95%CrI(2.11，5.33)]、血塞通注射液+常規(guī)西藥[OR=5.58，95%CrI(2.15，15.66)]、舒血寧注射液+常規(guī)西藥[OR=3.57，95%CrI(1.72，7.53)]、大株紅景天注射液+常規(guī)西藥[OR=4.14，95%CrI(1.83，9.77)]均能明顯提高心絞痛療效，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)圖4。根據(jù)各干預(yù)措施改善心絞痛療效的SCURA值及概率排序圖，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)西藥療效最佳，其次為血塞通注射液+常規(guī)西藥>大株紅景天注射液+常規(guī)西藥>銀杏達(dá)莫注射液+常規(guī)西藥>舒血寧注射液+常規(guī)西藥>紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥>丹紅注射液+常規(guī)西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥>常規(guī)西藥，但中藥注射液組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)圖5、圖6及表2。

圖5 心絞痛療效網(wǎng)狀Meta分析森林圖

圖6 心絞痛療效排序概率圖

表2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)局指標(biāo)SCURA概率排序結(jié)果

2.4.2 心電圖療效 共20項(xiàng)研究報(bào)道了心電圖療效，均為直接比較的雙臂研究。共涉及8種干預(yù)措施，包括常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液及單純西醫(yī)常規(guī)治療。各干預(yù)措施之間療效差異的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖7。模型擬合較好，收斂程度較好。

圖7 心電圖療效證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與單純常規(guī)西藥治療相比，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)西藥[OR=4.45，95%CrI(1.26，17.36)]、丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥[OR=1.87，95%CrI(1.18，3.00)]、丹紅注射液+常規(guī)西藥[OR=3.08，95%CrI(1.84，5.51)]、血塞通注射液+常規(guī)西藥[OR=5.88，95%CrI(2.15，18.24)]、舒血寧注射液+常規(guī)西藥[OR=2.59，95%CrI(1.24，5.84)]、大株紅景天注射液+常規(guī)西藥[OR=3.23，95%CrI(1.75，6.25)]均可提高病人心電圖改善有效率；紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥[OR=2.86，95%CrI(0.84，10.85)]與常規(guī)西藥治療比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)圖8。根據(jù)各干預(yù)措施改善心電圖療效的SCURA值及排序概率圖，血塞通注射液+常規(guī)西藥改善心電圖療效最優(yōu)的概率最大，其次為丹參酮ⅡA注射液+常規(guī)西藥>大株紅景天注射液+常規(guī)西藥>丹紅注射液+常規(guī)西藥>紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥>舒血寧注射液+常規(guī)西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥，但各中藥注射液組間兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2及圖9、圖10。

圖9 心電圖療效排序概率圖

圖10 心電圖療效的網(wǎng)狀Meta分析森林圖

2.4.3 不良反應(yīng) 共13項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，均為直接比較的雙臂研究，總臂數(shù)為26。共涉及7種干預(yù)措施，包括西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液及單純西藥常規(guī)治療。各干預(yù)措施之間療效差異的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖11。模型擬合較好，收斂程度較好。

圖11 不良反應(yīng)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥治療相比，銀杏達(dá)莫注射液+常規(guī)西藥[OR=0.25，95%CrI(0.05，1.35)]、紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥[OR=0.67，95%CrI(0.14，2.67)]、大株紅景天注射液+常規(guī)西藥[OR=0.38，95%CrI(0.01，7.13)]不良反應(yīng)發(fā)生率更低，詳見(jiàn)圖12。根據(jù)不良反應(yīng)SUCRA及排序概率圖，在避免不良反應(yīng)發(fā)生方面，銀杏達(dá)莫注射液+常規(guī)西藥可能是最佳選擇，其次為大株紅景天注射液+常規(guī)西藥>紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥>常規(guī)西藥>丹紅注射液+常規(guī)西藥>舒血寧注射液+常規(guī)西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2及圖13、圖14。

圖12 不良反應(yīng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[OR(95%CrI)]

圖13 不良反應(yīng)排序概率圖

圖14 不良反應(yīng)網(wǎng)狀Meta分析森林圖

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間，是急性冠脈綜合征的一個(gè)類型。擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善冠狀動(dòng)脈血供、穩(wěn)定斑塊和抗血小板聚集治療是目前常見(jiàn)的西醫(yī)治療方法。根據(jù)不穩(wěn)定型心絞痛臨床表現(xiàn)，可將其歸屬為中醫(yī)“胸痹”范疇。瘀血阻絡(luò)，不通則痛，因此活血化瘀法為其基本治則之一。

本研究對(duì)8種活血化瘀中藥注射液進(jìn)行了貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果顯示，在心絞痛療效方面，與單純應(yīng)用常規(guī)西藥治療相比，活血化瘀中藥注射液聯(lián)用西藥常規(guī)治療均可明顯改善心絞痛癥狀；在心電圖療效方面，除紅花黃色素注射液外，常規(guī)西藥聯(lián)合其余7種活血化瘀中藥注射液均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)西藥，其中血塞通注射液+常規(guī)西藥的療效最佳；在不良反應(yīng)方面，與單純常規(guī)西藥相比，聯(lián)用銀杏達(dá)莫注射液、大株紅景天注射液、紅花黃色素注射液不會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，其中聯(lián)用銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)發(fā)生率最低。

網(wǎng)狀Meta分析可通過(guò)構(gòu)建網(wǎng)狀關(guān)系，將沒(méi)有直接比較證據(jù)的幾種干預(yù)措施聯(lián)系起來(lái)，進(jìn)行間接比較，并通過(guò)合并直接與間接比較證據(jù)，對(duì)干預(yù)措施的療效差異進(jìn)行分析[53]。與傳統(tǒng)應(yīng)用的基于頻率學(xué)框架的網(wǎng)狀Meta分析Stata軟件相比，基于貝葉斯框架的網(wǎng)狀Meta分析R軟件具有數(shù)據(jù)處理效果佳、操作簡(jiǎn)單、構(gòu)圖精美等優(yōu)點(diǎn)[54]。因此，本研究選擇基于貝葉斯框架的網(wǎng)狀Meta分析方法，以期為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療不穩(wěn)定型心絞痛選擇最優(yōu)治療方案提供一些借鑒。

根據(jù)本研究結(jié)果，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、血塞通注射液、大株紅景天注射液在改善心絞痛癥狀、心電圖ST-T表現(xiàn)方面較優(yōu)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，可能是治療不穩(wěn)定型心絞痛最佳的3種活血化瘀中藥注射液，臨床應(yīng)用上可作為參考。但由于各活血化瘀中藥注射液組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究來(lái)提供更有力的證據(jù)。另外，在改善心絞痛和心電圖ST-T表現(xiàn)方面，單純西藥治療排序均較為靠后，這說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥療效更佳。丹參酮ⅡA磺酸鈉是中藥丹參的有效成分經(jīng)磺化后制成的化合物，臨床研究證實(shí)其可緩解心律失常及冠心病心絞痛癥狀、減少短期心血管事件，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)缺血心肌等作用[55]。血塞通的主要成分為三七總皂苷，已有大量研究證實(shí)，三七總皂苷具有抗血小板聚集、穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊的作用[56]，趙勤等[57]的Meta分析結(jié)果也顯示血塞通注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛療效較好，與本研究結(jié)果一致。紅景天具有活血止血之功效，其注射液可以抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，有效改善冠狀動(dòng)脈血供[58]。因此，臨床應(yīng)用中為改善心絞痛癥狀、緩解心肌缺血時(shí)，可根據(jù)病人實(shí)際情況，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上考慮選擇丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、血塞通注射液和大株紅景天注射液。但本研究納入的文獻(xiàn)中仍缺少有關(guān)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液和血塞通注射液不良反應(yīng)方面證據(jù)，后續(xù)需進(jìn)行可靠的臨床研究來(lái)觀察不良反應(yīng)情況。

綜上所述，本研究通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析的方法，綜合直接比較和間接比較結(jié)果，對(duì)8種活血化瘀類中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)并根據(jù)療效進(jìn)行排序。本研究存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，且均為中文文獻(xiàn)； ②部分活血化瘀中藥注射液納入的文獻(xiàn)較少，存在影響結(jié)論可靠性的可能，未來(lái)仍需高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。