茵梔黃護(hù)肝顆粒制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究

李小偉 栗進(jìn)才 陳云飛 張松 劉旭東 葛君

【摘 要】 目的：研究茵梔黃護(hù)肝顆粒的制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法：以成型性、溶化性、吸濕性為指標(biāo)，通過(guò)單因素試驗(yàn)優(yōu)選茵梔黃護(hù)肝顆粒的最佳制備工藝;采用薄層色譜法（TLC）對(duì)茵梔黃護(hù)肝顆粒中佛手、梔子和黃連進(jìn)行定性鑒別;運(yùn)用高效液相色譜儀（HPLC）測(cè)定梔子苷含量，流動(dòng)相乙腈-0.2%磷酸水溶液（10∶90），檢測(cè)波長(zhǎng)238 nm。結(jié)果：最佳制備工藝為稠膏∶糊精∶糖粉（1∶0.8∶2.4），干燥溫度70 ℃。佛手、梔子和黃連的薄層色譜，斑點(diǎn)清晰且陰性無(wú)干擾;梔子苷在0.2052～0.4788 μg（R2=0.9984）濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，平均回收率99.19% （RSD=0.13%），梔子苷含量不得少于0.45 mg/g。結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)制備工藝可行，建立的質(zhì)量控制方法專屬性強(qiáng)、重復(fù)性好，可用于控制茵梔黃護(hù)肝顆粒的質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 制備工藝;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);梔子;佛手;黃連

【中圖分類號(hào)】R282.6?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2021）17-0047-06

Preparation Process and Quality Analysis of

Yinzhihuang Hugan Granules

LI Xiaowei1 LI Jincai2 CHEN Yunfei1 ZHANG Song1 LIU Xudong1 GE Jun1

1.Mengcheng County Hospital of Chinese Medicine，Mengcheng 233500，China;

2. Bozhou Vocational and Technical College，Bozhou 236800，China

Abstract：Objective To study the preparation process and quality standards of Yin zhihuang Hugan Granules. Methods With formability，solubility and hygroscopicity as indicators，the optimal preparation process of Yin zhihuang Hugan granules was optimized by single factor tests; Thin-layer chromatography （TLC） was used for qualitative identification of gardeniae fructus，fingered citron and coptis chinensis in Yin zhihuang Hugan granules; High Performance Liquid Chromatography （HPLC） was adopted to determine the content of gardenoside with mobile phase of acetonitrile-0.2% phosphoric acid water （10∶90） and detection wavelength of 238 nm. Result The optimal preparation process was thick paste： dextrin： powdered sugar （1∶0.8∶2.4），dryingtemperature at 70 ℃. Spots of gardeniae fructus，fingered citron and coptis chinensis on TLC plates were clear without interference by the blank reference; Gardenoside showed a good linear relationship in the concentration range of 0.2052～0.4788 μg （R2=0.9984），with an average recovery rate of 99.19%? （RSD=0.13%），and the content of gardenoside should not less than 0.45 mg·g-1. Conclusion The preparation process of this experiment is feasible，and the quality control method established has strong specificity and good repeatability，which can be used to control the quality of Yin zhihuang Hugan granules.

Keywords：Preparation Process; Quality Standards; Gardeniae Fructus;Fingered Citron; Coptidis Chinensis

茵梔黃護(hù)肝顆粒是蒙城縣中醫(yī)院的院內(nèi)制劑，由垂盆草、半枝蓮、白花蛇舌草、虎杖、枳殼、生梔子、茵陳、五味子等藥物組成，具有健脾滲濕、疏肝理氣、清熱解毒、活血養(yǎng)血的功效。經(jīng)過(guò)10多年的臨床證明，在慢性乙肝、丙型肝炎、乙肝病毒攜帶者、肝硬化腹水等病癥，療效確切，未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。在10多年的臨床應(yīng)用中，是以湯劑為主，將其開(kāi)發(fā)為顆粒劑，既保持了傳統(tǒng)湯劑吸收快、顯效迅速的優(yōu)點(diǎn)，又克服了患者服用前需要臨時(shí)煎煮，費(fèi)時(shí)耗能，久貯易發(fā)生霉變、不便于服用、貯存、攜帶等問(wèn)題，提高患者用藥的依從性。本文通過(guò)單因素考察，解決了顆粒劑在制備過(guò)程中存在的溶化性、吸濕性、成型性、色澤不均勻等問(wèn)題，優(yōu)化出茵梔黃護(hù)肝顆粒的制備工藝，并建立其質(zhì)量控制方法。

1 儀器與材料

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器 高效液相色譜儀Thermo U3000（美國(guó)賽默飛）;SQP（規(guī)格：SECURA225D-1CM）型十萬(wàn)分之一電子天平（賽托利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司）;DHG-9140A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海三發(fā)科學(xué)儀器有限公司）;JK-500DVE型雙頻數(shù)控超聲波清洗器（合肥金尼克機(jī)械制造有限公司）;HH數(shù)顯恒溫水浴鍋（常州國(guó)宇儀器制造有限公司）;WFH-203三用紫外儀（上海精科實(shí)業(yè)有限公司）;

1.2 試藥 茵梔黃護(hù)肝顆粒（批號(hào)：20190401、20190402、20190403）;梔子苷對(duì)照品（批號(hào)：110749-201718，中國(guó)食品藥品檢定研究院）;佛手對(duì)照藥材（120933-201706，中國(guó)食品藥品檢定研究院）;鹽酸小檗堿對(duì)照品（110713-201814，中國(guó)食品藥品檢定研究院）;色譜乙腈（美國(guó)天地）;糊精、蔗糖（ 均購(gòu)于曲阜市藥用輔料有限公司，批號(hào)：20190109F），甲醇、乙腈為色譜純，水為怡寶純凈水，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 茵梔黃護(hù)肝顆粒劑的制備 按處方量取原料藥材，加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2 h，第二次加8倍量水煎煮1 h，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.4～1.6（80 ℃）的稠膏，稠膏∶糊精∶糖粉（1∶0.8∶2.4）混勻制軟材，制粒（10目篩），干燥（70 ℃），制成1000 g，即得。

2.2 溶化性的測(cè)定 照中國(guó)藥典2015版四部規(guī)定的可溶性顆粒檢查法，取供試品10 g，加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察，可溶顆粒在4 min內(nèi)全部溶化或有輕微渾濁。

2.3 輔料種類的篩選 由于本品藥材提取所得的稠膏粘性大，無(wú)法直接干燥成干膏，因而本制粒工藝采用稠膏加輔料制粒。對(duì)于水溶性顆粒劑，目前最常用的輔料為蔗糖粉及糊精。糖粉系蔗糖結(jié)晶的細(xì)粉，是可溶性顆粒劑的優(yōu)良賦形劑，并有矯味及粘合作用。糊精系淀粉的水解產(chǎn)物，亦是可溶性顆粒劑的較常用的賦形劑，在傳統(tǒng)顆粒劑的生產(chǎn)工藝中，常與糖粉共用作為其輔料。其他尚有乳糖、可溶性淀粉、甘露醇等，但因其來(lái)源及價(jià)格等因素，在傳統(tǒng)顆粒劑生產(chǎn)中，目前使用還不多。另考慮到制粒的吸濕性及成型性問(wèn)題，故本實(shí)驗(yàn)選擇稠膏、糊精、糖粉按一定的比例混合制粒。

2.4 輔料配比的考察 通過(guò)預(yù)試驗(yàn)，稠膏與輔料按1∶1比例混合（糊精∶糖粉，1∶1）混合，不易制粒，其成型性較差且易吸濕，本實(shí)驗(yàn)選擇以下4個(gè)比例對(duì)輔料比進(jìn)行考察，記錄各比例條件下的結(jié)果，其比例見(jiàn)表1。并以制粒情況及顆粒的口感、成型率、溶化性、吸濕率等為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而篩選出最優(yōu)的輔料配比。

2.5 顆粒的成型率和溶化性的比較 顆粒的成型率根據(jù)2015版《中國(guó)藥典》對(duì)顆粒劑粒度的要求，不能通過(guò)1號(hào)篩與能通過(guò)五號(hào)篩的總和不得超過(guò)15%。因此分別取“2.1”項(xiàng)下制得的顆粒依次過(guò)1號(hào)篩和5號(hào)篩，收集能通過(guò)1號(hào)篩而不能通過(guò)5號(hào)篩的顆粒，稱重，按“成型率=通過(guò)1號(hào)篩而不能通過(guò)5號(hào)篩的顆粒重/樣品顆粒重×100%”公式，分別計(jì)算4種不同輔料配比下制得的顆粒的成型率。另根據(jù)2015版《中國(guó)藥典》四部中對(duì)可溶性顆粒劑溶化性的要求，分別稱取4份不同輔料配比下制得的顆粒約10 g，加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察顆粒的溶化情況。由結(jié)果可知，當(dāng)稠膏與糊精、糖粉按1∶0.8∶2.4比例混合，制得的軟材成型好，易過(guò)篩，顆粒粒徑合適，收率較高，口感較佳，而且全部溶化。結(jié)果如圖1、表2。

2.6 吸濕性的考察 將底部盛有氯化鈉過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器放入25 ℃恒溫箱內(nèi)恒溫96 h，此時(shí)干燥器內(nèi)的相對(duì)濕度為75%，分別精密稱取4份不同輔料配比下制得的顆粒，約1 g，放入已恒重的稱量瓶底部，輕搖使其分布均勻，精密稱定，稱量瓶蓋揭開(kāi)，置于盛有NaCl過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器內(nèi)，于25 ℃恒溫箱保存，定時(shí)稱量，按下式計(jì)算吸濕百分率。結(jié)果如圖2所示。

2.7 制粒工藝條件的驗(yàn)證 取3份稠膏，優(yōu)化的制備工藝，制備3批顆粒劑，以軟材及制粒情況、顆粒的成型率及溶化性為指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量檢查，考察工藝的穩(wěn)定性，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知：三份處方所制得的顆粒，從顆粒成型性、收率、溶化性等指標(biāo)來(lái)看，該工藝較為穩(wěn)定。

2.8 薄層鑒別

2.8.1 梔子[1]

2.8.1.1 對(duì)照品溶液的制備 稱取梔子苷對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

2.8.1.2 供試品溶液的制備 稱取本品（批號(hào)：20190401、20190402、20190403）10 g，研細(xì)，加甲醇30 mL，超聲處理30 min，濾過(guò)，取濾液置于水浴上蒸干，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇1 mL溶解，作為供試品溶液。

2.8.1.3 陰性供試品溶液的制備 按處方配比稱取除梔子外的其它藥材，按茵梔黃護(hù)肝顆粒制備方法制成不含梔子的陰性樣品，按試品溶液的方法制備陰性樣品供試液。

照薄層色譜法（中國(guó)藥典2015年版四部通則0502）試驗(yàn)，吸取上述3種溶液各3 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G板，以三氯甲烷-甲醇（3∶1）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸乙醇溶液，105 ℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，且陰性無(wú)干擾，專屬性強(qiáng)，如下圖a所示。

2.8.2 佛手[2-3]

2.8.2.1 對(duì)照藥材溶液制備 稱取佛手對(duì)照藥材1 g，加無(wú)水乙醇10 mL，超聲處理20 min，濾過(guò)，取濾液置于水浴上蒸干，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇0.5 mL使溶解，作為對(duì)照藥材溶液。

2.8.2.2 供試品溶液的制備 稱取本品（批號(hào)：20190401、20190402、20190403）40 g，研細(xì)，加無(wú)水乙醇60 mL，超聲處理30 min，濾過(guò)，取濾液置于水浴上蒸干，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇1 mL溶解，作為供試品溶液。

2.8.2.3 陰性供試品溶液的制備 按處方配比稱取除佛手外的其它藥材，按茵梔黃護(hù)肝顆粒制備方法制成不含佛手的陰性樣品，按試品溶液的方法制備陰性樣品供試液。

照薄層色譜法（中國(guó)藥典2015年版四部通則0502）試驗(yàn)，吸取上述3種溶液各5 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G板，以環(huán)己烷-乙酸乙酯（3∶1）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置于365 nm紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，且陰性無(wú)干擾，專屬性強(qiáng)，如下圖b所示。

2.8.3 黃連[4-5]

2.8.3.1 對(duì)照品溶液的制備 稱取鹽酸小檗堿對(duì)照品，加甲醇制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

2.8.3.2 供試品溶液的制備 稱取本品（批號(hào)：20190401、20190402、20190403）10 g，研細(xì)，加甲醇20 mL，超聲處理30 min，濾過(guò)，濾液作為供試品溶液。

2.8.3.3 陰性供試品溶液的制備 按處方配比稱取除黃連外的其它藥材，按茵梔黃護(hù)肝顆粒制備方法制成不含黃連的陰性樣品，按試品溶液的方法制備陰性樣品供試液。

照薄層色譜法（中國(guó)藥典2015年版四部通則0502）試驗(yàn)，吸取上述3種溶液各3 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G板，以正丁醇-乙酸-水（7∶1∶2）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出;晾干，于365 nm紫外燈下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，且陰性無(wú)干擾，專屬性強(qiáng)，如下圖c所示。

2.9 含量測(cè)定

2.9.1 對(duì)照品溶液的制備 取梔子苷對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含34.2 μg的溶液，即得。

2.9.2 供試品溶液的制備[6-7] 取裝量差異項(xiàng)下的本品（批號(hào)：20190401），研細(xì)，取約5 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，加甲醇20 mL，超聲提取20 min，放冷濾過(guò)，濾液轉(zhuǎn)至50 mL容量瓶中，加甲醇定容至刻度，搖勻，另精密量取10 mL于25 mL容量瓶中，加流動(dòng)相定容至刻度，搖勻，即得。

2.9.3 陰性樣品的制備按處方比例及生產(chǎn)工藝制備 不含梔子的茵梔黃護(hù)肝顆粒，再按供試品溶液的制備方法制成陰性對(duì)照溶液，即得。

2.9.4 含量測(cè)定的色譜條件 色譜柱為碳十八烷基硅烷鍵合硅膠柱;以乙腈-0.2%磷酸（10∶90）為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為238 nm，進(jìn)樣量為10 μL。理論板數(shù)按梔子苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。見(jiàn)圖3所示。

2.9.5 線性關(guān)系考察 分別精密吸取濃度為0.0342 mg/mL的對(duì)照品溶液6 μL、8 μL、10 μL、12 μL、14 μL，按上述色譜條件測(cè)定。以對(duì)照品溶液的進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，以峰面積為縱坐標(biāo)，得回歸方程y=24.8424x+0.3737（R2=0.9984），表明梔子苷在0.2052～0.4788 mg濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

2.9.6 精密度考察 精密吸取濃度為0.0342 mg/mL的對(duì)照品溶液10 μL，在上述色譜條件下連續(xù)測(cè)定6次，記錄峰面積，梔子峰面積RSD=0.08%，表明儀器精密度良好。

2.9.7 重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取同一批號(hào)的本品6份，每份約5 g，精密稱定，按供試品溶液的制備方法制成供試品溶液，梔子苷含量的RSD=0.37%，表明方法重復(fù)性良好。

2.9.8 樣品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取本品5 g，精密稱定，按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液。分別于配制后0、2、4、8、12 h進(jìn)樣測(cè)定峰面積，梔子苷峰面積RSD=0.20%，表明樣品在12 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.9.9 加樣回收率實(shí)驗(yàn) 精密稱取已知含量的樣品6份（每份約2.5 g），精密加入梔子苷對(duì)照品適量，按供試品溶液的制備方法制備成供試品溶液，按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表4。

由上表知，樣品平均回收率為99.19%，RSD=0.13%。表明方法準(zhǔn)確度較高。

2.10 樣品測(cè)定及含量限度的確定 稱取茵梔黃護(hù)肝顆粒樣品3批（批號(hào)：20190401、20190402、20190403）適量，精密稱定，按照2.9.2供試液制備方法制備供試液，按2.9.4色譜條件測(cè)定，測(cè)得梔子苷含量分別為0.8511、0.8389、0.8483 mg/g，而《中國(guó)藥典》2015版一部規(guī)定梔子含量（以梔子苷計(jì)）應(yīng)不低于1.5%（15 mg/g）。由處方計(jì)算，樣品含梔子生藥0.06 g/g，故成品理論最低含量為0.9 mg/g。制成制劑后，藥材轉(zhuǎn)移率在49.08～51.23%，工藝較為穩(wěn)定。故成品最低含量范圍為0.44～0.46 mg/g。從三批樣品并結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際考慮，故本標(biāo)準(zhǔn)梔子苷最低限量暫定為0.45 mg/g。

3 討論

3.1 劑型的選擇 茵梔黃護(hù)肝顆粒劑是在傳統(tǒng)湯劑的基礎(chǔ)上，由我院名老中醫(yī)在經(jīng)典名方的基礎(chǔ)上根據(jù)多年臨床驗(yàn)證進(jìn)行加減，經(jīng)過(guò)反復(fù)的工藝和劑型的對(duì)比研究，選擇顆粒劑，既保留了傳統(tǒng)湯劑的療效和特色，又方便于患者服用、攜帶、貯藏等。

3.2 制備工藝配比的選擇 通過(guò)吸濕性和成型性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在相同溫度25 ℃，濕度75%的環(huán)境下，不同配比制備的顆粒，成型性和吸濕率差異較大，其中比例三和比例四相差較小，但考慮到實(shí)際生產(chǎn)和藥物的有效性， 最終選擇稠膏∶糊精∶糖粉（1∶0.8∶2.4）的配比，顆粒成型性好，吸濕率低，便于顆粒的制備和貯存。

3.3 輔料的選擇 由于本方采用稠膏加輔料制粒的傳統(tǒng)工藝，中藥顆粒劑常用的輔料有糊精、乳糖、糖粉等，由于乳糖成本高，價(jià)格較為昂貴，不適合大面積推廣;糊精能溶于熱水，黏合力強(qiáng);庶糖味甜，黏合力強(qiáng);結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和參考文獻(xiàn)，選擇稠膏∶糊精∶糖粉（1∶0.8∶2.4）配比制備顆粒。此外，稠膏兼有粘合劑的作用，不需另外加入適量潤(rùn)濕劑或粘合劑，可以省去干燥工藝，節(jié)約時(shí)間，適用于生產(chǎn)。輔料選用的庶糖兼有矯味劑作用，不需要另外加入矯味劑。結(jié)果顯示：本方制備的顆粒成型性、吸濕性、溶化性、顆粒的性狀、色澤均能滿足顆粒劑的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3.4 含量測(cè)定指標(biāo)的選擇 由于茵陳、梔子、垂盆草、均為本方的君藥，其中茵陳定量目標(biāo)成分為綠原酸、濱蒿內(nèi)酯，通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)，綠原酸在專屬性實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)干擾，專屬性不強(qiáng);垂盆草含有定量研究成分槲皮素、山奈素、異鼠李素，在研究過(guò)程中，專屬性不強(qiáng)，半枝蓮的研究指標(biāo)為野黃芩苷，其操作方法與梔子苷相比，方法較復(fù)雜，同時(shí)，茵梔黃護(hù)肝顆粒是采用傳統(tǒng)水提取法的制備工藝，可以有效提取梔子中梔子苷含量，轉(zhuǎn)移率高，故選擇梔子苷作為茵梔黃護(hù)肝顆粒含量測(cè)定指標(biāo)成分，建立含量測(cè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該方法準(zhǔn)確可靠、操作簡(jiǎn)單、更能保證臨床用藥的安全和有效。

3.5 流動(dòng)相的選擇 本實(shí)驗(yàn)預(yù)實(shí)驗(yàn)選擇乙腈-水[8-9]、乙腈-0.5%磷酸水溶液、乙腈-0.2%磷酸水溶液[11]、選擇乙腈-0.1%磷酸水溶液四種流動(dòng)相，通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果峰型和分離度表明，選擇乙腈-0.2%磷酸（10∶90）條件下，峰型和分離度良好，明顯優(yōu)于其他流動(dòng)相效果。

3.6 貯藏條件的選擇 本制劑是由中藥水提物濃縮成稠膏，與輔料混合制備的顆粒劑，由于中藥水提物中含糖量較高，所以容易吸濕而產(chǎn)生結(jié)塊，因此在生產(chǎn)、整粒、包裝、貯藏過(guò)程中，一定要控制環(huán)境溫濕度，因此筆者考察在溫度為25 ℃，濕度為75%條件下顆?？刮鼭穸龋疾旖Y(jié)果較好，為顆粒劑的貯藏提供了依據(jù)。

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（收稿日期：2021-01-17 編輯：陶希睿）

基金項(xiàng)目：安徽省高?？茖W(xué)研究項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：KJ2018ZD065）。

作者簡(jiǎn)介：李小偉（1981-），男，漢族，碩士，主管藥師，研究方向?yàn)橹兴幹苿┑墓に嚰百|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。E-mial：mcxzyyzj5@sina.com