從德爾塔到拉姆達(dá)，揭開病毒變種的面紗

曾經(jīng)，如果讓研究人員預(yù)測(cè)哪一種新冠變異毒株會(huì)造成嚴(yán)峻后果，他們的首個(gè)猜測(cè)對(duì)象決不會(huì)是德爾塔（Delta）變異株。但該變種自2020年12月首次在印度出現(xiàn)以來，這種高傳染性的變異株已成為新冠病毒的主要流行毒株。要知道，近期美國(guó)新冠肺炎病例中的90%以上均是感染了這種毒株。相較于早期的毒株，德爾塔具有更加強(qiáng)大的進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。

美國(guó)匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）的進(jìn)化生物學(xué)家沃恩·庫珀（Vaughn Cooper）對(duì)此表示：“德爾塔的增長(zhǎng)速度在這次的新冠大流行中是絕無僅有的?！?/p>

當(dāng)?shù)聽査局瓿掷m(xù)在全球不斷造成感染的時(shí)候，又一種新興的拉姆達(dá)毒株走向臺(tái)前。許多人不經(jīng)發(fā)出感慨：這樣的日子何時(shí)是個(gè)頭？病毒是否會(huì)無休止地突變？下面，就讓我們來揭開病毒變種的神秘面紗，為何病毒會(huì)產(chǎn)生突變？它們又會(huì)帶來什么樣的影響呢？

理查德的三角瓶——認(rèn)識(shí)微生物突變能力

1988年，為了理解進(jìn)化的機(jī)制，31歲的生物學(xué)家理查德·倫斯基（Richard Lenski）在美國(guó)加州做了一項(xiàng)著名的實(shí)驗(yàn)。他想知道，為了提高自身的屬性，微生物的進(jìn)化能有多快？又會(huì)多有效？

他將常見的大腸桿菌分裝到12個(gè)不同的三角瓶里，每個(gè)三角瓶里都有同樣的培養(yǎng)液，并且都置于37度的環(huán)境下進(jìn)行培養(yǎng)。每日，理查德都會(huì)從三角瓶里提取一些經(jīng)過復(fù)制的細(xì)菌，放到新的三角瓶里。此外，他還不斷儲(chǔ)存細(xì)菌樣本，以便用于后續(xù)研究。

每天，三角瓶里的大腸桿菌都會(huì)產(chǎn)生六代全新的大腸桿菌。如果清晨的大腸桿菌還是剛出生的嬰兒，那么在一天將盡時(shí)，它們已然成為了曾曾曾祖輩。理查德和他的團(tuán)隊(duì)一研究就是33年，收獲了7萬多代不同的大腸桿菌。與最初放入三角瓶的大腸桿菌相比，最新生成的大腸桿菌復(fù)制速度增長(zhǎng)了70%。但即便不同的大腸桿菌群體學(xué)會(huì)使用不同的生物學(xué)通路來提升自己的屬性，但在七萬代后，它們看似達(dá)到了極限，大部分新生成的大腸桿菌群體之間，復(fù)制速度只差幾個(gè)百分點(diǎn)，非常接近。

理查德因?yàn)檫@項(xiàng)研究榮獲“麥克阿瑟天才獎(jiǎng)”，他的發(fā)現(xiàn)也徹底改變了人們對(duì)微生物突變能力的認(rèn)知。該研究的3個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，對(duì)于今日的我們依舊有重要的啟發(fā)。

首先，隨著時(shí)間的不斷推進(jìn)，突變產(chǎn)生的效益會(huì)逐漸減少——大部分會(huì)給細(xì)菌帶來生存優(yōu)勢(shì)的突變，都在較早期發(fā)生。

第二，細(xì)菌將永遠(yuǎn)不會(huì)停下進(jìn)化的腳步。即便是在七萬代后，它們也在發(fā)生突變，追求更加完美的自己。盡管，這一進(jìn)化的速度在后期可能已經(jīng)大幅變緩。“我曾想過它們會(huì)停止進(jìn)化，”理查德說道，“但看起來，對(duì)自身的修補(bǔ)存在無限種可能。如果真的有進(jìn)化的極限的話，在實(shí)驗(yàn)周期里，我們是不可能看到的。即便是在地質(zhì)學(xué)上的時(shí)間尺度，我們可能也看不到?！?/p>

第三個(gè)重要發(fā)現(xiàn)更是關(guān)鍵。2003年，理查德來到實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)一個(gè)三角瓶里的培養(yǎng)液變得十分渾濁，這表明細(xì)菌出現(xiàn)了爆發(fā)式增長(zhǎng)。在通常情況下，細(xì)菌絕不應(yīng)該增長(zhǎng)得如此之快。

經(jīng)過研究，理查德發(fā)現(xiàn)這批大腸桿菌進(jìn)化出了一種特殊的能力——普通大腸桿菌只能消化葡萄糖，而這批大腸桿菌卻習(xí)得了如何將檸檬酸鹽作為額外的能量來源。這種突變極其罕見，在30多年的研究期間，從未有另一種大腸桿菌能重復(fù)這種突變。

“為什么這樣罕見的突變可以發(fā)生，而再也沒有重現(xiàn)？”理查德說道，“一種可能性是這種突變本身很罕見，僅在整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期里出現(xiàn)一次。但另一種可能是，也許大腸桿菌先需要一系列其它變化，建立一個(gè)特殊的遺傳背景，然后一個(gè)普通的突變就能帶來全新的功能。”理查德認(rèn)為他觀察到的也許是兩者的結(jié)合，大腸桿菌先需要積累特定的突變，再出現(xiàn)一個(gè)罕見而關(guān)鍵的新突變，讓整個(gè)種群的能力產(chǎn)生飛躍。

羅伯托的預(yù)言

阿爾法變種、貝塔變種、伽馬變種、德爾塔變種、拉姆達(dá)變種……每隔一段時(shí)間，新冠病毒就會(huì)積累出關(guān)鍵的突變，產(chǎn)生新的變種。新冠病毒的進(jìn)化極限在哪里？它們未來又會(huì)出現(xiàn)哪些變化？

羅伯托·博里奧尼（Roberto Burioni）是世界知名病毒學(xué)家。他曾設(shè)想過新冠病毒的終極版本——一種具有最大化的傳播力，在全球占據(jù)統(tǒng)治地位，其它變種在它面前不值一提，僅在局部地區(qū)存在有限的影響力的毒株。

這種具有統(tǒng)治性的新冠變種，存在3種不同的可能性。第一種可能性對(duì)人類來說最為樂觀——病毒再如何進(jìn)化，也無法讓疫苗徹底失效。就如現(xiàn)存的許多可控傳染性疾病一樣，類似麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、天花等病毒，就在疫苗的控制范圍內(nèi)。

在羅伯特提出的第二種可能性里，新冠變種會(huì)對(duì)疫苗帶來的免疫力產(chǎn)生“部分逃逸”。但這種免疫逃逸需要病毒付出一定的代價(jià)。比如貝塔與伽馬變種病毒，都具有一定程度的免疫逃逸，但它們的傳播力都不如阿爾法或是德爾塔變種。

在20世紀(jì)90年代，HIV病毒曾面臨著相同的命運(yùn)。當(dāng)時(shí)，一種叫作M184V的突變使其對(duì)抗病毒藥物拉米夫定（lamivudine）產(chǎn)生了耐受性。表面上看，這是抗艾戰(zhàn)場(chǎng)上的一項(xiàng)倒退。然而醫(yī)生們卻發(fā)現(xiàn)，帶有M184V突變的感染者，體內(nèi)的病毒載量更低，表明這一突變“殺敵一千，自損八百”，自身的復(fù)制效率也有所降低。因此在耐藥病毒株出現(xiàn)后，患者們依舊會(huì)服用拉米夫定。在某種意義上，人們選擇了M184V變種，以降低病毒的復(fù)制率。

最令人擔(dān)憂的就是羅伯特預(yù)言的第三種可能——病毒積累的突變最終突破了免疫屏障，且自身的傳染性或毒性沒有受到明顯影響。不過，這也意味著新冠病毒還需要經(jīng)歷一次進(jìn)化飛躍，我們都知道這種飛躍發(fā)生的可能性非常低。

一些科學(xué)家們認(rèn)為，如果又要保持免疫逃逸功能，又要維持傳染力，新冠病毒會(huì)受到生物學(xué)上的諸多限制。比如為了降低中和抗體的結(jié)合能力，新冠病毒的刺突蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，而這可能會(huì)影響病毒結(jié)合人類細(xì)胞受體的能力。

“這當(dāng)然會(huì)有限制，”美國(guó)加州斯克里普斯研究所的傳染病專家克里斯汀·安德森（Kristian Andersen）博士說道：“但我們不知道具體的限制在哪里。根本性的問題在于，病毒對(duì)這些突變的耐受性有多高。如果刺突蛋白出現(xiàn)了大量突變，這些刺突蛋白是否還能行使功能，協(xié)助病毒進(jìn)入細(xì)胞？”

從某些方面看，結(jié)論也許并不樂觀。冠狀病毒一直以來就可以結(jié)合許多不同動(dòng)物的ACE-2受體。一項(xiàng)近期的研究也支持了這樣的擔(dān)憂。

為了了解刺突蛋白的突變會(huì)如何影響其與ACE-2受體的結(jié)合能力，一支團(tuán)隊(duì)對(duì)刺突蛋白的受體結(jié)合域的每一個(gè)氨基酸進(jìn)行了突變，觀察其對(duì)刺突蛋白功能的影響。

結(jié)果表明新冠病毒的刺突蛋白上，有大把可以耐受的位點(diǎn)，使其出現(xiàn)免疫逃逸的同時(shí)，維持對(duì)細(xì)胞的入侵能力。

精密復(fù)雜的免疫系統(tǒng)，抵御微生物入侵

雖然文章前面提到了許多病毒發(fā)展的可能性，但未來或許并沒有想象中的那么悲觀。要知道，人類的免疫系統(tǒng)是相當(dāng)復(fù)雜而又精密的，在數(shù)千年間成功抵御過無數(shù)微生物的入侵。

2009年，H1N1流感大流行仿若眼前。當(dāng)時(shí)，研究人員觀察到了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：相比老年人，它對(duì)于年輕人來說，危害好像更大。全球范圍內(nèi)，每5名因?yàn)镠1N1去世的感染者中，就有4名的年齡在65周歲以下。相比之下，通常的流感死亡病例中，70%到90%都是老年人。

部分人認(rèn)為，這些在H1N1流感中不大受影響的老年人，在幾十年前可能曾遇到過類似的病毒株，這意味著，他們的免疫系統(tǒng)經(jīng)受過“提前訓(xùn)練”。在遇到H1N1時(shí)，免疫系統(tǒng)還記得幾十年前的戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)，因此可以抗擊該類毒株。

不管新冠病毒發(fā)生何種突變，它們本質(zhì)上還是新冠病毒。目前的研究發(fā)現(xiàn)，無論是曾感染新冠的個(gè)體還是接種疫苗的個(gè)體，體內(nèi)的抗體都能對(duì)多種冠狀病毒產(chǎn)生抵抗力，這甚至包括了2003年出現(xiàn)的SARS冠狀病毒。

“這兩種病毒在進(jìn)化上的距離很遠(yuǎn)，”進(jìn)化生物學(xué)家泰勒·斯塔（Tyler Starr）博士說道：“同一種病毒能結(jié)合新冠病毒和SARS病毒，能給我們帶來一定的信心?！彼顾┦肯氡磉_(dá)的是，如果連不那么相像的SARS病毒都能抑制，更何況是長(zhǎng)相非常接近的新冠變種呢？

事實(shí)上，我們的身體在疫苗接種后，產(chǎn)生的是多克隆抗體。它不是一種，而是一大群不同的抗體。當(dāng)其中一些抗體在新冠變種面前失效，我們總可以期望另外一些抗體能夠發(fā)揮功效。想要徹底對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)生逃逸，是一件不大可能發(fā)生的事情。

而且，中和抗體并不是抵抗力的全部。一些科學(xué)家指出，目前許多研究都提到中和抗體，只是因?yàn)槿魏我婚g實(shí)驗(yàn)室都能做相關(guān)的實(shí)驗(yàn)。

在疫苗的作用下，我們的身體還會(huì)產(chǎn)生記憶B細(xì)胞，記住先前遇到過的病原體，在再次遇見時(shí)會(huì)作出快速反應(yīng)。

而T細(xì)胞則會(huì)追蹤和清除那些被感染的細(xì)胞——即便新冠變種會(huì)發(fā)生免疫逃逸，感染細(xì)胞，這些感染的細(xì)胞也很難逃脫T細(xì)胞的清理。在這一點(diǎn)上，新冠病毒再怎么突變也幾乎無濟(jì)于事。

這也就解釋了為何接種疫苗的人還是可能會(huì)感染新冠病毒，但他們出現(xiàn)重癥或死亡的概率很低。斯塔博士提到，隨著時(shí)間推移，感染最終只會(huì)造成輕癥，或是無癥狀。盡管他不清楚這會(huì)需要多久。

疫苗會(huì)失效嗎？

此外，我們還必須考慮免疫力能持續(xù)多久。針對(duì)新冠病毒，免疫力能持續(xù)5年以上嗎？對(duì)于爆發(fā)只有一年多的全新病毒，沒有人知道答案。我們只知道感染SARS病毒的一些個(gè)體，在近20年后，體內(nèi)的T細(xì)胞還能識(shí)別SARS病毒。

許多人都在關(guān)心，新的新冠變種是否使得疫苗失效了。美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心（New York University's Langone Medical Center）的微生物學(xué)家納撒尼爾·蘭道（Nathaniel Landau）認(rèn)為，我們有著相對(duì)簡(jiǎn)單的對(duì)抗德爾塔的方法，即對(duì)疫苗稍加改進(jìn)，以使其更有效地對(duì)抗這種變體?！叭绻_實(shí)出現(xiàn)了一種具有比當(dāng)前更易逃脫抗體的變異毒株，那就真的需要針對(duì)該毒株注射疫苗加強(qiáng)針了?！?/p>

不過在此期間，現(xiàn)有的疫苗仍然是防止出現(xiàn)新變異的最佳方法。美國(guó)埃默里大學(xué)（Emory University）的病毒學(xué)家梅胡爾·蘇塔爾（Mehul Suthar）表示：“顯而易見，在這些病毒存在的情況下，并不是說我們戰(zhàn)勝了德爾塔，就戰(zhàn)勝了新冠大流行，還將有其他的變異毒株不斷涌現(xiàn)?！?/p>

蘇塔爾還補(bǔ)充道，如果接種疫苗的人數(shù)過少、病毒的傳播無法加以控制，“那就將會(huì)出現(xiàn)感染、變異和傳播的無限循環(huán)?！?/p>

關(guān)于未來

與理查德的實(shí)驗(yàn)不同，疫苗是三角瓶與新冠疫情之間的根本性區(qū)別。在理查德的三角瓶里，條件是一成不變的。但在真實(shí)世界中，我們正用盡全力來改變疫情。而疫苗在全球的生產(chǎn)與分配不均，則讓問題變得相當(dāng)復(fù)雜——時(shí)至今日，世界上只有約四分之一的人口完整接種了疫苗。

因此，未來新冠變種究竟會(huì)造成怎樣的影響，很大程度上取決于身在何時(shí)，又身處何地。對(duì)于已經(jīng)接種了疫苗的個(gè)體，所需擔(dān)心的或許是變種的免疫逃逸能力。但要知道，世界上還有數(shù)十億人沒有接種過疫苗，他們更需要擔(dān)心傳染性增強(qiáng)的問題?？梢韵胂螅谖磥淼囊欢螘r(shí)間里，全世界的不同地區(qū)，會(huì)有不同的新冠變種，代表著不同的預(yù)言場(chǎng)景。

在理查德的三角瓶里，大腸桿菌在足夠長(zhǎng)的時(shí)間里、穩(wěn)定的環(huán)境下出現(xiàn)了進(jìn)化飛躍。與理查德的實(shí)驗(yàn)不同的是，新冠病毒培養(yǎng)的條件并不是在三角瓶中，而是在數(shù)千萬，乃至數(shù)億的人類群體中。因此，人類不會(huì)給它這樣的機(jī)會(huì)。