大劑量奧施康定聯(lián)合華蟾素治療癌痛的效果觀察

領兄 王儒帥

【摘要】目的： 觀察大劑量奧施康定（劑量超過80mg/12h）聯(lián)合華蟾素膠囊治療癌性疼痛的效果。方法： 自2018年3月至2020年3月選取符合入組標準的62例惡性腫瘤伴重度癌性疼痛患者為研究對象，并隨機均分為觀察組和對照組，每組31例。兩組患者除進行常規(guī)的抗癌治療外，觀察組患者采用奧施康定聯(lián)合應用華蟾素膠囊鎮(zhèn)痛治療，對照組患者則單用奧施康定治療。治療1個月后，比較兩組患者止痛效果、KPS及臨床療效。結論： 對惡性腫瘤伴有癌痛患者采取華蟾素膠囊聯(lián)合奧施康定進行止痛治療，能有效改善患者生活治療，減輕疾病痛苦，降低止痛藥物副作用發(fā)生率。

【關鍵詞】華蟾素膠囊; 鹽酸羥考酮緩釋片; 大劑量; 癌痛

惡性腫瘤是世界上最常見的十大疾病之一，其發(fā)病率及死亡率都較高而且容易出現(xiàn)并發(fā)癥，隨著治療水平的提高，對于惡性腫瘤并發(fā)癥的治療也在進一步完善，其中最需要解決的就是腫瘤患者的癌痛問題，癌性疼痛會顯著降低中晚期患者生活質(zhì)量，增加患者對治療的抵觸情緒以及嚴重的心理負擔，甚至可能影響到患者的下一步治療。數(shù)據(jù)表明，初診癌癥患者約有25%會伴有疼痛癥狀，而中晚期患者的癌性疼痛發(fā)生率可達2/3以上，其中重度癌痛患者占疼痛患者的30%，可見癌性疼痛發(fā)生率高伴隨時間長，是困擾癌癥患者及其家屬的頭等問題，所以WHO所提倡的癌癥綜合治療規(guī)劃中四項重點任務之一就是積極治療癌痛。尤其對于嚴重癌痛患者的疼痛緩解程度是治療過程中面臨的首要問題，大劑量以及多種類聯(lián)合使用止痛藥物都會增加便秘、惡心、嘔吐以及嗜睡等不良反應，甚至增加患者家庭的經(jīng)濟負擔。華蟾素作為我國抗腫瘤中成藥物中的優(yōu)秀代表，主要有效成分為蟾毒色胺、蟾毒色胺內(nèi)鹽、去羥基蟾毒色胺等物質(zhì)，在既往研究中表現(xiàn)出了出色的抗癌止痛作用。本研究寄期望于大劑量止痛藥物聯(lián)合華蟾素治療癌性疼痛有可觀的緩解作用，同時可減少大劑量止痛藥物導致的不良反應，現(xiàn)研究結果如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 年齡≥18 周歲;有明確的病理學或細胞學確診為中晚期癌癥;有使用鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛的治療指征;既往≥1月連續(xù)服用鹽酸羥考酮緩釋片的過程中，存在劑量≥80 mg/12h的情況;患者基本生命體征平穩(wěn);患者本人及患者家屬（監(jiān)護人）同意該實驗并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 已知對羥考酮或華蟾素中的任何成分過敏者; 已知有任何禁止使用阿片類藥物的情況;已知患者有精神、心腦血管疾病病史;已知患者肝腎功能明顯異常;醫(yī)生認為不適合進行此觀察的其他原因。

2 一般資料

選擇自2018年3月至2020年3月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的62例惡性腫瘤伴重度癌性疼痛患者為研究對象，隨機將分為觀察組（O組）和對照組（C組），組中無未成年級殘障人士，兩組患者一般資料無顯著統(tǒng)計學意義（ P>0. 05），具有可比性。表1

3 方法

3.1治療前記錄患者的年齡、性別、腫瘤診斷、腫瘤分期情況、疼痛部位、疼痛性質(zhì)、既往阿片耐受情況以及止痛副作用。

3.2確定大劑量止痛藥物最低劑量：大劑量嗎啡定義為嗎啡緩釋片日劑量≥300 mg，按照最新癌癥疼痛管理藥學專家共識提供的羥考酮與嗎啡劑量換算，可定義大劑量鹽酸羥考酮緩釋片日劑量≥150mg， 即≥75mg Q21h，因大多數(shù)醫(yī)院受到毒麻藥物“一品雙規(guī)”的限制僅有10 mg和40 mg兩種劑型，因此從臨床實際出發(fā)，本研究將羥考酮日劑量調(diào)整為≥160 mg，即口服劑量≥80mg Q12h作為大劑量的標準。

3.3對照組處理：患者使用標準計量止痛藥物治療，無特殊情況不加用額外止痛方法，為統(tǒng)一標準使用鹽酸羥考酮緩釋片（生產(chǎn)廠家：BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，批準文號：國藥準字H10930078，規(guī)格：40mg）治療，用法：40mg Po BID。

3.4觀察組處理：在標準止痛治療基礎上患者加用華蟾素膠囊，本實驗統(tǒng)一為（生產(chǎn)廠家：陜西東泰制藥有限公司，批準文號：國藥準字 Z20050846，規(guī)格：0.25g/粒）治療，用法：0.5g Po TID。

3.5治療周期：若無特殊情況發(fā)生，兩組患者治療療程均為1月，1月后自動停止實驗。

4 療效標準

根據(jù)第6版《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》中疼痛效果評價，使用疼痛程度數(shù)字評估量表（numerical rating scales，NRS）對疼痛程度進行評估，經(jīng)治療后NRS≤3分患者的比例稱為有效緩解率。見下圖：

按主訴疼痛分級（verbal rating scale，VRS）評價治療后緩解效果，完全緩解（CR）：表示疼痛在治療后完全化解，睡眠飲食正?；?部分緩解（PR）：患者疼痛感覺減輕，基本可以安睡;輕度緩解（MR）：表示治療前后無明顯變化，睡眠生活仍受疼痛影響;無效（NR）：表示患者治療后疼痛無緩解。

治療前后分別使用卡氏功能狀態(tài)評分標準（Karnofsky，KPS）評價患者健康狀態(tài)。測試后評分≥80分為非依賴級，即生活可自理;50—79分為半依賴級，即生活半自理;<50分則為依賴級，生活不能自理?；颊吒鶕?jù) KPS 量表自行填寫或者由醫(yī)師代填。

記錄實驗組與對照組治療過程中的不良事件（如惡心、嘔吐、嗜睡、便秘等）發(fā)生率。

5 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)均以SPSS 20.0（SPSS Inc. Chicago， USA）軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差進行系統(tǒng)描述， 多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗，不同時間點比較采用重復測量方差分析，計數(shù)資料以率表示。以P﹤0.05 為有統(tǒng)計學意義。

結果

1.兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床治療的有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=5.3051， P=0.024）。見表 2

2.兩組生活質(zhì)量評估比較

兩組病人治療前后對比，治療后生活質(zhì)量均較前提高;兩組之間相比較而言，觀察組生活質(zhì)量評估較對照組有顯著差異，觀察組治療后VAS評分較對照組低，KPS評分較高，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05），見表3。

3.不良事件發(fā)生情況

主要不良事件包括便秘、嘔吐和焦慮。兩組結果表明， 便秘是發(fā)生率最高的不良事件（實驗組發(fā)生率為23.53%，對照組發(fā)生率為29.41%;P﹤0.05） ，實驗組便秘發(fā)生率低于對照組，且有統(tǒng)計學意義。嘔吐、焦慮的總發(fā)生率為 6. 54% 和 0. 93%，兩兩之間t檢驗表明，P﹥0.05，兩組之間嘔吐與焦慮無明顯統(tǒng)計學意義。

討論：

臨床上，晚期癌痛的發(fā)病原因包括腫瘤直接性疼痛、腫瘤間接性疼痛和治療性疼痛。而疼痛的的原因主要是由于腫瘤壓迫、侵犯血管、神經(jīng)、內(nèi)臟、骨骼，侵犯腦組織造成顱壓增高，甚至由于疾病進展造成病理性骨折、空腔臟器的穿孔、梗阻以及壓瘡等，以上情況約占癌性疼痛臨床原因的84.6%。嚴重的疼痛造成患者生活質(zhì)量下降明顯，情緒更易受到負面影響，甚至會影響到實施既定的治療計劃。強阿片類止痛藥物是目前效果最強的止痛類藥物，臨床上常用于中重度癌性疼痛的治療，但對于晚期重度癌痛患者，大劑量使用止痛藥物會導致其副作用發(fā)生機率增高，對藥物產(chǎn)生耐受力、使消化系統(tǒng)異常，甚至影響到患者的免疫系統(tǒng)與認知功能。

隨著祖國中醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，越來越多優(yōu)秀的中草藥被發(fā)現(xiàn)并研究，其中之一具有代表性的就是華蟾素。華蟾素是從蟾蜍科動物中華大蟾蜍的干皮提取分離的主要藥物活性成分，具有清熱解毒、止痛祛瘀、通便等功效。有大量研究表明，華蟾素及其主要衍生物蟾蜍靈在體外和體內(nèi)對多種癌細胞具有抗癌作用。潛在的抗癌分子機制主要涉及抗增殖，凋亡誘導，抗轉(zhuǎn)移，抗血管生成，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制，抗炎，Na / K-ATPase活性靶向，類固醇受體共激活因子家族抑制等。在抑制結腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，華蟾素通過抑制Wnt/-catenin信號傳導途徑，如轉(zhuǎn)移和EMT相關基因MMP9，MMP2，N-鈣粘蛋白均明顯下調(diào)，治療后而E-鈣粘蛋白的表達上調(diào)，從而抑制結直腸癌的上皮間充質(zhì)化以及腫瘤轉(zhuǎn)移，從而提高了患者預后。華蟾素聯(lián)合紫杉醇治療肺癌時，可抑制紫杉醇誘導的TRPV1上調(diào)和脊髓星形膠質(zhì)細胞活化以及降低脊髓TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生有關，從而可以降低周圍性神經(jīng)炎的發(fā)生機率。華蟾素在聯(lián)合鉑類藥物時，可有效減少鉑類藥物的毒副作用，改善患者的生活質(zhì)量。華蟾素可修復腸道炎性損傷，逆轉(zhuǎn)腸道營養(yǎng)不良并增強腸屏障完整性;此外，它也與某些特定微生物群（如變形桿菌和擬桿菌）的變化與腸道平衡的重建和腸道功能的恢復密切相關。此外華蟾素提取的11種吲哚生物堿在免疫調(diào)節(jié)和減輕癌癥引起的疼痛方面有顯著作用，該成分可直接作用于中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)痛閾，可在短期內(nèi)緩解疼痛，改善生活質(zhì)量和減少便秘，惡心和嘔吐，頭暈，嗜睡，厭食和其他不良反應。

本研究結果顯示，實驗組治療后較治療前疼痛緩解率（93.55%）明顯強于對照組（87.10%）的數(shù)據(jù)結果，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中觀察組完全緩解率較對照組高;治療后，觀察組VAS數(shù)據(jù)低于對照組，而KPS數(shù)據(jù)比對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;且實驗組中患者便秘情況明顯較對照組輕，表明實驗組止疼痛治療同時藥物副作用小。說明對于中晚期癌痛患者使用大劑量奧施康定聯(lián)合華蟾素治療，能明顯提高臨床鎮(zhèn)痛效果，降低大劑量止痛藥物副作用，在保證患者療效的前提下，使患者生活質(zhì)量得到明顯改善。

惡性腫瘤的鎮(zhèn)痛治療一直以來都是醫(yī)學界備受關注的熱門研究方向，近些年來隨著祖國中醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，中西醫(yī)聯(lián)合治療惡性腫瘤的顯著效果逐漸被大眾接受。本實驗結果論證了大劑量奧施康定聯(lián)合華蟾素治療療效優(yōu)于單藥使用大劑量奧施康定鎮(zhèn)痛治療，但鑒于該研究中樣本量偏少，研究結果可能存在一定差異性，值得進一步擴大臨床試驗研究論證。

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作者簡介：領兄（1994-04），女，蒙古族，內(nèi)蒙古通遼市，在讀碩士，主要從事腫瘤學臨床相關研究