調(diào)強放療聯(lián)合后裝治療對宮頸癌患者腫瘤標(biāo)志物及預(yù)后的影響

張明川，張 玲，馬一鳴，程淑霞，王 莉*

（1鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，河南 450000；2新疆哈密市第二人民醫(yī)院婦瘤科）

宮頸癌發(fā)病率、死亡率居全球女性惡性腫瘤第4位[1],我國每年新增宮頸癌患者13.2萬例,占全球新增病例28%,并呈逐年上升、年輕化趨勢。宮頸癌Ⅱ期5年生存率約58%,Ⅲ期約43%[2-3],根治性盆腔外照射加近距離腔內(nèi)照射為主的放療方式是ⅡB期以上宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[4-5]。三維適形放療(3-dimension conformal radiotherapy,3D-CRT)能精準(zhǔn)設(shè)計射線入射方向,有效調(diào)整劑量分布。調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)是一種新型放療方法,可產(chǎn)生弧形等劑量曲線,減少腫瘤靶區(qū)周圍組織及器官照射量,降低毒副反應(yīng)。有研究顯示,放化療治療強度較弱,腫瘤清除效果較低,表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物水平下降不明顯,化療耐受細胞增加以及血液相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[6-7]。本研究選取2016年1月—2019年1月我院診治的106例宮頸癌患者,探究IMRT聯(lián)合后裝治療的臨床療效、對血清腫瘤標(biāo)志物、淋巴細胞亞群的影響以及預(yù)后和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 宮頸癌患者106例,按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各53例。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤直徑、病理類型、國際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)分期、分化程度比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015韓國宮頸癌篩查指南[8]中宮頸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理學(xué)證實;(2)FIGO分期ⅡB期～ⅣA期;(3)卡氏功能狀態(tài)量表評分≥10分;(4)符合放化療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者;(2)宮頸癌遠處轉(zhuǎn)移者;(3)妊娠期或哺乳期女性;(4)距末次抗腫瘤治療時間＜28 d者;(5)精神行為異常者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較［±s，n（%）］

表1 兩組患者一般資料比較［±s，n（%）］

觀察組(n=53) 對照組(n=53) u/t/χ2值 P值年齡(歲) 34～60(42.79±4.37) 35～61(43.05±3.96) 0.321 0.749 BMI(kg/m2) 17.6～22.9(19.83±1.02) 17.4～23.1(20.18±1.35) 1.506 0.135腫瘤直徑(cm) 3～6(4.28±0.47) 2～7(4.30±0.52) 0.208 0.836病理類型 腺癌 4(7.55) 2(3.77) 0.177 0.674鱗癌 49(92.45) 51(96.23)FIGO分期 ⅡB 22(41.51) 20(37.74) 0.432 0.666ⅢA 2(3.77) 3(5.66)ⅢB 28(52.83) 27(50.94)ⅣA 1(1.89) 3(5.66)分化程度 低分化 6(11.32) 5(9.43) 0.073 0.942中分化 18(33.96) 20(37.74)高分化 29(54.72) 28(52.83)

1.2 治療方法 兩組患者進行放射治療的同時均予以順鉑(齊魯制藥有限公司)靜脈滴注,每周50 mg,共4～5次。

1.2.1 觀察組：實施IMRT聯(lián)合后裝治療。(1)定位：放療前1 d及當(dāng)日口服泛影葡銨作腸道準(zhǔn)備,當(dāng)日患者保持膀胱充盈。采用真空墊體膜定位,大孔徑CT對腰1上緣至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm進行掃描,若有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則上界掃描至隔頂,層厚5 mm。掃描結(jié)束后上傳圖像至VARIAN eclipse計劃系統(tǒng)。(2)勾畫靶區(qū)：根據(jù)CT圖像勾畫大體腫瘤體積(GTV),包括宮頸腫物及腫大淋巴結(jié),對受侵宮旁組織單獨勾畫CTV2。臨床靶體積(CTV)范圍上至腹主動脈分叉或腰5上緣,若有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則根據(jù)淋巴結(jié)位置上移,下至閉孔下緣,主要包含髂總,髂內(nèi)、髂外,骶前及閉孔淋巴引流區(qū)。計劃靶體積(PTV)以CTV為基礎(chǔ)外放5～10 mm形成。同時分別勾畫直腸、膀胱、股骨頭、小腸等危及器官,其中小腸、結(jié)腸勾畫范圍在PTV外2.0 cm。(3)靶區(qū)劑量：運用6MV-X線直線加速器5野等中心照射,處方劑量為95%PTV 48.6 Gy/27次,1.8 Gy/次,5次/周,轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)則同步加量至55～60 Gy。要求95%等劑量曲線覆蓋PTV,靶區(qū)最大及最小劑量≤處方劑量±10%。放療10次后實施后裝治療,單次劑量6～7 Gy,總劑量30～42 Gy/5～7 f,外照射加后裝治療使A點劑量達86～92 Gy。腔內(nèi)后裝治療時適度充盈膀胱,陰道填塞紗布時注意減少膀胱與直腸受照量,后裝治療當(dāng)日無需實施外照射。危及器官限制：直腸V50＜50%,膀胱V50＜50%,股骨頭V50＜5%,小腸V50＜10%。

1.2.2 對照組：實施3D-CRT聯(lián)合后裝治療。結(jié)合婦科檢查、CT、磁共振等多種檢查結(jié)果,單獨勾畫轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)為GTVn。勾畫CTV,其中CTV45包括宮頸、宮體、宮旁、部分陰道及淋巴結(jié)引流區(qū),腫瘤侵及陰道下1/3患者還包括腹股溝淋巴結(jié);CTV55為盆腔內(nèi)GTVn外擴3 mm。對比膀胱充盈和排空狀態(tài)下CT模擬定位采集的2套CT圖像,根據(jù)器官和靶區(qū)移動確定內(nèi)靶區(qū)(ITV)邊界。PTV在ITV外擴5 mm形成。應(yīng)用四野箱式照射技術(shù),PTV處方劑量：45 Gy/25次,5次/周。后裝治療與觀察組一致,單次劑量6～7 Gy,總劑量維持在30～40 Gy/5～7 f,外照射加后裝治療使A點劑量達80～87 Gy。

1.3 檢測方法 患者均于治療前、療程結(jié)束后上午6：00～8：00抽取空腹外周靜脈血。(1)血清腫瘤標(biāo)志物：離心分離血清,采用全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀(瑞士羅氏公司)以化學(xué)發(fā)光免疫法(上海透景生命科技股份有限公司試劑盒)檢測血清癌胚抗原(CEA)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、糖類抗原724(CA724)、糖類抗原50(CA50)水平,嚴(yán)格按照說明書操作;(2)淋巴細胞亞群檢測：采用流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+細胞,嚴(yán)格按照儀器說明書操作。

1.4 觀察指標(biāo)(1)臨床療效：根據(jù)實體瘤免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]評估治療效果,完全緩解(CR)：腫瘤完全消失,并維持≥4周;部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積降低＞50%,并維持≥4周;疾病穩(wěn)定(SD)：介于PR與疾病進展(PD)之間;PD：腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積增長＞25%,或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR率+PR率+SD率。(2)治療前、療程結(jié)束后血清腫瘤標(biāo)志物CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平。(3)治療前、療程結(jié)束后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+細胞。(4)血液學(xué)毒性：檢測治療前、療程結(jié)束后血紅蛋白、血小板、白細胞、粒細胞。(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況。(6)預(yù)后：隨訪1年,統(tǒng)計復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、死亡的發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理分析數(shù)據(jù)。計量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率88.68%,高于對照組的81.13%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.178,P=0.278)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較例（%）

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前兩組血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);療程結(jié)束后兩組血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平均低于治療前,觀察組較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組淋巴細胞亞群比較 治療前兩組外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+細胞比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);療程結(jié)束后兩組外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+細胞均較治療前降低,但觀察組高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。見表4。

表4 兩組治療前后淋巴細胞亞群比較%

2.4 兩組血液毒性比較 治療前兩組血紅蛋白、血小板、白細胞、粒細胞比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);療程結(jié)束后兩組血紅蛋白、血小板、白細胞、粒細胞均較治療前降低,但觀察組高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。見表5。

表5 兩組血液毒性比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性直腸炎發(fā)生率低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較例（%）

2.6 兩組預(yù)后比較 隨訪1年,兩組各失訪4例。觀察組復(fù)發(fā)1例(2.04%),對照組復(fù)發(fā)8例(16.33%),觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);觀察組遠處轉(zhuǎn)移4例(8.16%)、死亡5例(10.20%),對照組遠處轉(zhuǎn)移5例(10.20%),死亡8例(16.33%),兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

根治性同步放化療是失去手術(shù)機會或拒絕手術(shù)的宮頸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療模式,超過70.0%患者選擇放射治療[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),根治性同步放化療雖能增強療效,但發(fā)生急性血液毒性反應(yīng)的風(fēng)險是單純放療的2～3倍。急性血液毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓造血功能受抑,外周血紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板明顯減少,導(dǎo)致放化療時間延長,局部控制率及生存率下降[11-12]。因此,如何在保證療效的前提下,減少放療后毒副作用是治療宮頸癌的關(guān)鍵。

近年來隨著放射物理、計算機及醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的飛躍發(fā)展,3D-CRT、IMRT等廣泛用于腫瘤治療,有助于大幅度提高腫瘤靶區(qū)的治療效率。血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50是宮頸癌腫瘤標(biāo)志物,為宮頸癌早期診斷提供輔助工具[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn),IMRT及3D-CRT聯(lián)合后裝治療對宮頸癌療效相當(dāng),二者均能降低患者血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平,但IMRT聯(lián)合后裝治療降低CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平更明顯。兩種治療方式均可高劑量照射宮頸癌原發(fā)病灶,降低局部乏氧細胞數(shù)量,防止腫瘤細胞再增殖,而IMRT聯(lián)合后裝治療的劑量分布具有凹形外觀、緊湊劑量梯度、均勻射野內(nèi)劑量等特點,可最大限度保證放射線劑量集中于腫瘤內(nèi),增強腫瘤靶區(qū)劑量,從而降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,抑制病情進展[15]。

WRIGHT等[16]研究發(fā)現(xiàn),免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。T淋巴細胞反映機體細胞免疫狀態(tài),其中CD4+為輔助性T細胞,可調(diào)節(jié)免疫活性,分泌細胞因子,輔助B細胞產(chǎn)生抗體,從而殺傷腫瘤細胞;CD8+為細胞毒T細胞,在免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞中具有負調(diào)控作用,可特異性殺傷抗原提呈細胞。CD56+為自然殺傷細胞(NK)表面標(biāo)志物,NK細胞可迅速抑制、殺傷腫瘤細胞[17-18]。本研究結(jié)果顯示,療程結(jié)束后兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD56+細胞均較治療前下降,可能與放化療在殺傷腫瘤細胞的同時,一定程度非選擇性殺傷免疫活性細胞有關(guān)。IMRT聯(lián)合后裝治療對患者免疫功能的影響小于3D-CRT聯(lián)合后裝治療,這主要歸因于IMRT聯(lián)合后裝治療通過優(yōu)化照射野參數(shù),調(diào)整照射劑量分布,提高放射靈敏性,保護危險器官,減輕放射損傷,進而減小對機體免疫細胞的影響。

此外,人體骨髓主要集中在盆腔骨、腰骶骨中,對宮頸癌患者實施盆腔放療照射必然破壞骨髓組織,增加骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險,引起血液毒性反應(yīng)[19-20]。吳福勇等[21]回顧性分析顯示,中晚期宮頸癌患者采用骨髓保護IMRT同步化療,血液毒性反應(yīng)發(fā)生率為37.8%,對遠期療效無影響,3年生存率可達77.8%。本研究結(jié)果表明,IMRT聯(lián)合后裝治療通過精確定位、精確計劃、精確照射,采用不同劑量梯度提高腫瘤靶區(qū)劑量強度,限制正常組織及盆腔骨髓照射劑量,從而減輕血液毒性的效果優(yōu)于3DCRT聯(lián)合后裝治療。趙青蓮等[22]研究顯示,與3DCRT比較,IMRT聯(lián)合化療治療中晚期宮頸癌,泌尿生殖道損傷、放射性直腸炎及放射性膀胱炎發(fā)生率較低。此外,本研究結(jié)果顯示,IMRT聯(lián)合后裝治療宮頸癌骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性直腸炎發(fā)生率及復(fù)發(fā)率低于3D-CRT聯(lián)合后裝治療。

綜上所述,IMRT聯(lián)合后裝治療宮頸癌可有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,減輕對細胞免疫的損傷,減少血液學(xué)毒性,降低不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。