25例新的和嚴重的環(huán)磷腺苷葡胺不良反應(yīng)臨床分析

趙春坦，張欣悅，馮媛媛，陳燕

（揚州市江都人民醫(yī)院,江蘇 揚州 225200）

0 引言

環(huán)磷腺苷（cAMP）是細胞內(nèi)重要的第二信使，在不同靶細胞內(nèi)發(fā)揮不同的效應(yīng)，其中在心肌細胞，可使鈣通道磷酸化，增加細胞膜上有效鈣通道數(shù)量，從而增強心肌收縮，改善心肌缺氧。環(huán)磷腺苷葡胺為cAMP與葡甲胺形成的鹽，既保存了cAMP的基本特性，又增加了cAMP的脂溶性，使其易于透過細胞膜，使細胞內(nèi)的cAMP增加，從而發(fā)揮作用，臨床上被廣泛用于心力衰竭、心肌炎、冠心病及病竇綜合征等，然而隨使用的增加，由其引起的不良反應(yīng)也逐漸被報道[1,2]，且呈多樣性，很多是說明書中未提及的不良反應(yīng)，有的較為嚴重[3]，因此加強該藥的合理使用及不良反應(yīng)監(jiān)測非常重要。本文對我院25例環(huán)磷腺苷葡胺所致新的和嚴重的不良反應(yīng)進行分析，為臨床安全合理使用環(huán)磷腺苷葡胺提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2016年7月1日至2020年6月30日我院各部門上報藥劑科的所有環(huán)磷腺苷葡胺所致的不良反應(yīng)，共有29例，按照新的和嚴重的不良反應(yīng)的判定標準[4]，對收集的不良反應(yīng)進行篩選，篩選出新的不良反應(yīng)25例，其中包含嚴重不良反應(yīng)7例。

1.2 方法

回顧性分析，運用 Excel 軟件，將收集的環(huán)磷腺苷葡胺ADR信息行匯總。對病例信息進行提取、分析、歸納、總結(jié)，內(nèi)容包括患者的性別、年齡、用藥原因、合并疾病，藥物的用法用量、溶媒、不良反應(yīng)的發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

25例發(fā)生ADR的患者中，男性17例（占68.0%），女性8例（占32.0%），男性多于女性。年齡分布在56歲-88歲之間，其中56歲-60歲2例，61歲-70歲8例，71歲-80歲10例，81歲-88歲5例。

2.2 用藥原因、合并疾病

患者使用環(huán)磷腺苷葡胺原因中，因心力衰竭的有12例，因冠心病的有11例，另外因心律失常和心肌炎的各1例，25例發(fā)生ADR的患者用藥均符合該藥物的適應(yīng)證。

合并非心血管的其他疾?。汉喜⒙阅I衰竭的有8例（32.0%），合并有糖尿病的有6例，合并有慢性阻塞性肺疾病、高尿酸血癥、泌尿道感染各2例，合并有低蛋白血癥、亞甲炎、腸梗阻、泌尿道感染的各1例。

2.3 用法用量及溶媒選擇

25例ADR患者均為靜脈滴注，每日一次。其中單次劑量180mg的17例（64.0%）、90mg的7例（28.0%）、120mg的1例（4.0%）。溶媒為5%葡萄糖注射液（5%GS）的16例（250mL 15例、500mL 1例）；溶媒為0.9%氯化鈉注射液（0.9%NS）的8例（100mL 2例、250mL 6例）；溶媒為5%葡萄糖注射液250mL+胰島素4IU的1例。根據(jù)說明書，環(huán)磷腺苷葡胺一次60-180mg，加入200-500mL 5%GS中溶解后靜滴，從上可看出，我院發(fā)生ADR的患者，環(huán)磷腺苷葡胺單次劑量相對較高，溶媒使用0.9%NS的有8例，劑量以250mL的偏多，選用5%GS 500mL的僅1例，溶媒的劑量相對較低。見表1。

表1 環(huán)磷腺苷用法用量、溶媒選擇及劑量

2.4 ADR的臨床表現(xiàn)

環(huán)磷腺苷葡胺的臨床表現(xiàn)多樣性，主要以全身損害、消化道癥狀、皮膚表現(xiàn)為主，如寒戰(zhàn)、惡心、皮疹等，見表2。

表2 25例ADR的臨床表現(xiàn)(n,%)

2.5 ADR發(fā)生時間

25例患者中，在第1天用藥時即發(fā)生ADR的有20例，在第一天停藥后約5min發(fā)生ADR的1例，在第2天用藥時發(fā)生ADR的有2例，在第5次用藥后和第6次用藥時發(fā)生ADR的各1例。其中除停藥后發(fā)生或者發(fā)現(xiàn)的2例ADR外，其余均在用藥時發(fā)生，發(fā)生時間多在用藥半小時內(nèi)。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸

所有不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)后，均予以停藥，給予對癥處理，處理方式有吸氧、地塞米松、異丙嗪等抗過敏，止吐，腎上腺素、多巴胺升壓等治療，患者均逐漸好轉(zhuǎn)，對原患疾病影響不明顯。

3 討論

3.1 性別及年齡

環(huán)磷腺苷葡胺所致新的和嚴重ADR男性多于女性，與楊其俠等[5]報道的相一致，這可能與男性更易患有心血管疾病，如冠心病、心力衰竭有關(guān)[6-8]，筆者調(diào)查我院在上述期間住院患者冠心病發(fā)病率同樣是男性高于女性。

ADR發(fā)生年齡均為50歲以上患者，其中60歲以上的23例（占92.0%），這與老年患者藥物代謝減弱、心臟負荷減退有關(guān)，另外老年患者常合并用藥，有的甚至合并使用作用于心血管的磷酸二酯酶抑制劑，如氨茶堿、米力農(nóng)等，磷酸二酯酶抑制劑會抑制環(huán)磷腺苷葡胺的代謝。本研究中就有一患者既往使用該藥未發(fā)生不良反應(yīng)，此次合并使用氨茶堿，出現(xiàn)胸悶、惡心、嘔吐、過敏性休克的。因此筆者建議使用本品期間，慎用氨茶堿等磷酸二酯酶抑制劑類。

3.2 用藥原因和原患疾病

25例發(fā)生新的和嚴重ADR的患者用藥原因有12例為心力衰竭，11例為冠心病，心律失常和心肌炎各1例，用藥均符合說明書的適應(yīng)證。關(guān)于合并疾病，筆者發(fā)現(xiàn)合并有腎功能異常的有8例，所占比例較大（32.0%），這可能會導(dǎo)致環(huán)磷腺苷代謝/排泄減少，或者其輔料/代謝產(chǎn)物排出減少有關(guān)，應(yīng)引起重視。此外，我院環(huán)磷腺苷葡胺的輔料為右旋糖酐-40，該物質(zhì)主要經(jīng)過腎臟排泄，且易引起過敏反應(yīng)[9]。

3.3 用法用量、溶媒選擇

我院環(huán)磷腺苷葡胺單次劑量雖然均在說明書推薦范圍內(nèi)，但劑量相對較大，有17例在推薦范圍上限，即180mg，劑量偏大更易引起不良反應(yīng)。

關(guān)于溶媒建議使用5%葡萄糖注射液，我院ADR中有8例使用氯化鈉注射液，環(huán)磷腺苷葡胺可用于心力衰竭，然而氯化鈉注射液含有鈉離子，可加重心臟負荷，使心臟代償性搏動增強、增快，導(dǎo)致不良反應(yīng)。溶媒量，發(fā)生ADR的患者溶媒量選用500mL的僅1例，大部分劑量為250mL，說明書推薦溶媒量的下限，甚至有兩例使用100mL的溶媒，溶媒量相對偏低。說明書中建議滴注速度不應(yīng)太快，單次劑量150mg以上的，滴注時間至少為1.5h，溶媒量偏低會縮短滴注時間，易導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)。

3.4 臨床表現(xiàn)

雖然說明書對環(huán)磷腺苷葡胺不良反應(yīng)描述較少，然而臨床使用中發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)表現(xiàn)呈多樣性，我院收集的29例不良反應(yīng)，有25例超出說明書記載。不良反應(yīng)主要為全身損害、消化道反應(yīng)、皮膚及附屬器官損害，其中全身性反應(yīng)中有8例患者表現(xiàn)為寒戰(zhàn)/發(fā)熱（32.0%），關(guān)于寒戰(zhàn)、發(fā)熱，研究表明[10,11]發(fā)熱可能與腦內(nèi)cAMP濃度升高有關(guān)。當輸注濃度過高、速度過快，部分患者磷酸二酯酶分泌差異或是受到磷酸二酯酶抑制劑影響時，可能會導(dǎo)致環(huán)磷腺苷代謝受到抑制，藥理作用快速增強，導(dǎo)致出現(xiàn)不同程度的心悸、心慌、頭暈、胸悶等的不良反應(yīng)；在環(huán)磷腺苷大量快速進入血腦屏障后，可能還會造成體溫調(diào)定點上移，出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)[12]。

3.5 ADR發(fā)生時間

環(huán)磷腺苷葡胺引起的ADR多在首次用藥過程中發(fā)生（80.0%），尤其是用藥的5-30min，提示醫(yī)務(wù)人員首次給患者輸注該藥品時，一定要注意監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，尤其是起始的半小時內(nèi)；注意調(diào)整滴速，起始應(yīng)緩慢靜滴。另外有2例ADR分別為第5次用藥后和第6次用藥時發(fā)生，提醒醫(yī)務(wù)人員不能忽視連續(xù)用藥后的觀察。

4 總結(jié)

雖然說明書提及的環(huán)磷腺苷葡胺不良反應(yīng)較少，反應(yīng)較輕微，然而臨床上發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)較多，呈多樣性，其中引起寒戰(zhàn)、發(fā)熱較普遍，這可能與用藥劑量偏大、濃度過高或者患者腎功能異常有關(guān)，提醒義務(wù)人員在使用該藥品時藥物的劑量不宜過大，溶媒及濃度參照說明書選擇，另外腎功能異常患者，建議避免或者較少用藥劑量。用藥期間盡量避免與磷酸二酯酶抑制劑合用，另外注意滴速，注意監(jiān)測不良反應(yīng)，尤其是在用藥的5-30min。