三七及其有效成分抗纖維化作用的實驗研究進(jìn)展

胡雅楠 范秋陽 喬波 陳靜 韓妮萍

【摘要】纖維化疾病可發(fā)生在身體多個實質(zhì)性臟器，呈進(jìn)行性發(fā)展且不可逆，其特征是組織結(jié)構(gòu)的破壞和細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積。目前臨床治療纖維化疾病并無確切有效的療法，而中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢日益突出，對于緩解疾病的病變效果明顯。本文從三七及其有效成分抗肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望為三七的實驗研究進(jìn)行總結(jié)，為臨床合理用藥提供研究基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】三七；三七總皂苷；肺纖維化；肝纖維化；腎纖維化

[中圖分類號]R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）07-0182-02

三七總皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）是三七主要有效藥理成分，主要包括三七皂苷R1，人參皂苷Rg1等[1]。目前研究證實，PNS具有顯著的抗炎、抗腦缺血、抗纖維化等作用[2]，纖維化可發(fā)生于多種器官，主要病理改變?yōu)檠装Y等致病因素導(dǎo)致實質(zhì)細(xì)胞發(fā)生病變、壞死，纖維結(jié)締組織增多，細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積。輕者稱為纖維化，重者引起組織結(jié)構(gòu)破壞而發(fā)生器官硬化。近年來研究表明，PNS緩解臟器纖維化的作用日漸受到關(guān)注，為此本文對三七及其有效成分在纖維化疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的藥理作用進(jìn)行相關(guān)綜述。

傳統(tǒng)中醫(yī)沒有與肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化相對應(yīng)的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)歸納成為“肺萎”“癥瘕”“絡(luò)病”等范疇。隨著對各器官纖維化的深入研究，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為其屬于中醫(yī)“微型癥瘕”[3]?；静C(jī)在于虛、熱、痰、瘀阻脈絡(luò)。氣虛久則推動血行無力，血不行日久則為瘀。治則以益氣，活血，祛瘀為主。三七為五加科人參屬植物，根入藥，作為云南特色藥材，具有去瘀生新、消腫定痛，行血不傷新，止血不留瘀的特點(diǎn)。學(xué)者通過亞急性毒性試驗[4]及急性毒性實驗[5]，證實三七無毒。這為三七的安全使用提供了合理參考。

1 三七及其有效成分防治肺纖維化

肺纖維化（pulmonary fibrosis， PF）是以炎癥細(xì)胞浸潤，肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的過度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）活化、增生和沉積為特征的疾病，肺組織結(jié)構(gòu)破壞，呼吸功能進(jìn)行性障礙[6]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β， TGF-β1）是最有效的致纖維化因子[7]， 可活化成纖維細(xì)胞并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，參與細(xì)胞外基質(zhì)沉積[8]。TGF-β1/Smad是調(diào)控肺成纖維細(xì)胞分化的主要信號通路[9]，可誘導(dǎo)肺纖維化大鼠的肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞遷移。α平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）為肌成纖維的標(biāo)志物，通過肌成纖維細(xì)胞的不可逆收縮調(diào)節(jié)膠原蛋白的空間結(jié)構(gòu)使得ECM結(jié)構(gòu)堅固，加速纖維化進(jìn)程[10]。

人參皂苷Rg1[11]可抑制人胚肺成纖維細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞為外膠原分泌，達(dá)到抗纖維化作用。PNS[12]能抑制α-SMA和膠原蛋白合成，減少肺成纖維細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化而發(fā)揮治療作用。李晨曦[13]證明益肺散結(jié)方部分組分莪術(shù)醇、姜黃素、三七總皂苷下調(diào)TGF-β1、α-SMA的表達(dá)，降低了細(xì)胞外基質(zhì)以及膠原纖維沉積，緩解小鼠肺纖維化。

2 三七及其有效成分防治肝纖維化

肝纖維化（Hepatic fibrosis， HF）是多種致病因素導(dǎo)致肝損傷，產(chǎn)生一系列炎性細(xì)胞因子，可刺激肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells， HSC）成為肌肝臟成纖維細(xì)胞，以及ECM的失衡沉積、肝組織異常增生的病理過程。激活狀態(tài)下的HSCs可釋放ECM、MMPs、TIMPs等炎癥因子[14]，并表達(dá)α-SMA。ECM的平衡依賴基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）及金屬基質(zhì)蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of MMPs， TIMPs）之間的動態(tài)平衡。MMPs可以水解膠原蛋白和基質(zhì)蛋白從而減少ECM的沉積，而TIMPs作為MMPs特異性抑制劑可以抑制MMPs的活性增加ECM的合成與沉積[15]。肝病病理狀態(tài)下大量表達(dá)的TGF-β1，可促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的形成及HSC的增殖，并導(dǎo)致MMPs/TIMPs失衡[16]。

人參皂苷Rg1[17-18]]可提高肝纖維化大鼠肝組織抗氧化酶表達(dá)，降低丙二醇水平；可減少α-SMA的表達(dá)，降低TGF-β1、MMP-2、TIMP-1等分泌，通過抑制膠原的分泌與沉積達(dá)到抗肝纖維化作用。在進(jìn)一步的實驗[19]中證實，PNS可降低透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、丙二醇的含量、升高超氧化物歧化酶的含量，減緩大鼠肝纖維化進(jìn)程。PNS[20]可抑制HSC細(xì)胞的活化及減少膠原纖維的產(chǎn)生，改善肝纖維化病理分級。PNS[21]可降低肝纖維化大鼠中膠原蛋白含量以及通過下調(diào)JAK2/STAT3信號通路緩解肝纖維化病變。

3 三七及其有效成分防治腎纖維化

腎纖維化（Renal Fibrosis， RF）主要病理環(huán)節(jié)炎癥因子的過度分泌，炎癥細(xì)胞的浸潤以及腎固有細(xì)胞的損傷、增殖及凋亡的異常，最終ECM過度沉積、腎小球硬化、腎小管周圍毛細(xì)血管壞死堵塞、間質(zhì)纖維化[22]，腎組織結(jié)構(gòu)在受到感染、炎癥、血液循環(huán)障礙以及免疫反應(yīng)等多種致病因素刺激下，成纖維細(xì)胞、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等形成并促進(jìn)ECM合成。TGF-β以及TGF-β/Smad信號通路是腎纖維化病理過程中最重要的分子途徑。

人參皂苷Rg1[23]可通過上調(diào)腎間質(zhì)肝細(xì)胞生長因子表達(dá)，抑制TGF-β1表達(dá)來延緩腎間質(zhì)纖維。三七注射液[24]干預(yù)后的腎間質(zhì)纖維化大鼠可糾正質(zhì)代謝紊亂，改善貧血，減輕腎損傷；對腎的保護(hù)作用可能與抑制TGF-β1/P38MAPK信號通路活化有關(guān)。PNS[25]通過下調(diào)TGF-1、Gremlin等的表達(dá)，抑制腎小管上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及腎間質(zhì)纖維化。鄧小芳[26]發(fā)現(xiàn)黃芪三七合劑可以改善慢性腎臟疾病大鼠的腎功能指標(biāo)，減輕腎臟病理損害，膠原沉積面積，可通過抑制P38MAPK信號通路延緩腎纖維化進(jìn)展。

4 結(jié)語及展望

通過閱讀近幾年的文獻(xiàn)，本文對三七及其有效成分抗多個臟器的纖維化作用機(jī)制進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)肺、肝及腎纖維化的病理過程與以下幾個機(jī)制有關(guān)：①通過減少炎癥因子如白介素類、生長因子類的釋放及細(xì)胞分子間的相互激活，減少成纖維化細(xì)胞活化，②通過抑制TGF-β/ smad信號通路，下調(diào)TGF-β1、smad、α-SMA蛋白表達(dá)，從而減少膠原蛋白的產(chǎn)生緩解纖維化進(jìn)程，③通過調(diào)控MMP/TIMP兩者的平衡表達(dá)可有效調(diào)節(jié)[27]細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解。相對于基礎(chǔ)實驗研究的深入，臨床實驗略淺顯，本文總結(jié)PNS實驗研究，希望為學(xué)者提供研究思路，為臨床合理用藥提供研究基礎(chǔ)。

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基金項目：云南省科技廳科技計劃項目-中醫(yī)聯(lián)合重點(diǎn)項目[編號：2018FF001（-001）]；云南省教育廳科學(xué)研究基金研究生項目（編號：2019Y0315）

作者簡介：胡雅楠（1994-），女，山東菏澤人，在讀研究生，研究方向：中醫(yī)藥調(diào)節(jié)微生態(tài)免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：huyanan1995@126.com

*通信作者：韓妮萍（1979-），女，副教授，云南昆明人，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥調(diào)節(jié)微生態(tài)免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：nini577@126.com