2型糖尿病經(jīng)達(dá)格列凈治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣病變?cè)u(píng)價(jià)指標(biāo)IMT的影響研究

徐 秀,趙靜芳

(常熟市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 常熟 215500)

2型糖尿病是臨床常見代謝性疾病，最新的數(shù)據(jù)表明，我國(guó)18歲及以上成人中2型糖尿病患病率為10.9%[1]。2型糖尿病是心血管事件發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，2型糖尿病并發(fā)大血管病變具有高致殘率及病致死率，其中動(dòng)脈粥樣硬化是主要病理基礎(chǔ)[2]。動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness,IMT)是評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的重要和常用早期指標(biāo)，IMT的變化可反映全身大動(dòng)脈的情況[3]。目前對(duì)2型糖尿病患者的治療需要兼顧降糖和心血管危險(xiǎn)因素的綜合管理。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporters 2 inhibitor，SGLT-2i)，臨床研究發(fā)現(xiàn)其除了具有降糖作用外，還具有減重、 降壓及改善血脂異常等作用[4]。國(guó)外有報(bào)道指出SGLT-2i可改善2型糖尿病患者的心血管終點(diǎn)事件[5]，然而國(guó)內(nèi)現(xiàn)有類似研究報(bào)告?；诖吮敬螖M通過探討達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行降糖治療的同時(shí)是否對(duì)IMT有影響，旨在為2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2017年6月～2019年6月我院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病126例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO1999 年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，確診為2型糖尿病患者，經(jīng)飲食和鍛煉不能充分控制血糖，需口服降糖藥或注射胰島素治療；②頸部血管彩超均證實(shí)有頸動(dòng)脈斑塊，并測(cè)量IMT[7]；③患者臨床資料完整，本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)審核批準(zhǔn)并取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①1型糖尿病者；②伴心、肝、腎疾病、惡性腫瘤、妊娠、急性并發(fā)癥或自身免疫性疾病者；③服用藥物或者自身基礎(chǔ)疾病影響血糖觀測(cè)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患者分為達(dá)格列凈組和常規(guī)對(duì)照組，各63例。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2治療方法：兩組均在生活方式干預(yù)，同時(shí)常規(guī)對(duì)照組在原有降糖方案調(diào)整或聯(lián)用胰島素。達(dá)格列凈組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，10 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040)10 mg/次，1次/d，口服治療，于進(jìn)餐前15～30 min口服藥物?？紤]血糖的控制差異可能影響IMT，將血糖控制目標(biāo)為空腹血糖(fasting plasma glucose/fasting blood glucose，F(xiàn)PG)4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h后血糖(2 hours plasma glucose，2hPG)4.4～10 mmol/L?？偗煶?4周。

1.3血糖及血脂檢查：均禁食8～12 h，于次日晨抽取肘靜脈血，方法為采用OlypusAU640全自動(dòng)生化分析儀(日本協(xié)和株式會(huì)社提供)分析，具體操作見使用說明書，血脂檢測(cè)項(xiàng)目的室間質(zhì)評(píng)、室內(nèi)質(zhì)控均符合要求。

1.4IMT檢測(cè)：采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國(guó)GE公司LOGIQ E9型)進(jìn)行IMT檢測(cè)，探頭頻率7.5～11.0 MHz。要求患者取平臥位，充分暴露頸部皮膚，均取頸總動(dòng)脈起始處至分叉處范圍內(nèi)的內(nèi)膜中層最厚處進(jìn)行測(cè)量，重復(fù)3次，取平均值。斑塊厚度和長(zhǎng)徑均取最大值。多斑塊者選擇面積最大的進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。正常人IMT標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為(0.63±0.15)mm，超過1.5 mm即認(rèn)為斑塊形成[4]。

1.5觀察指標(biāo)：比較兩組治療前(入院時(shí))、治療后(隨訪24周后復(fù)查)血糖及血脂相關(guān)指標(biāo)，包括FPG、2hPG、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG )、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)，此外比較治療治療前后IMT水平，并統(tǒng)計(jì)治療過程中兩組患者的藥物使用情況及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組基線資料比較：兩組患者性別比例、年齡分布、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、吸煙、SBP、DBP等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2兩組血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)比較：治療前兩組血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，兩組治療后FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，兩組治療后同期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后IMT水平比較：治療后達(dá)格列凈組患者IMT值明顯較治療前降低[(1.31±0.23)mm vs (0.92±0.23)mm，t=9.517，P<0.01]，常規(guī)對(duì)照組治療前后 IMT 值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(1.33±0.21)mm vs (1.30±0.20)mm，t=0.821，P=0.413>0.05]，兩組治療后IMT 值比較，差異亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(0.92±0.23)mm vs(1.30±0.20)mm，t=9.896，P<0.01]。見圖1。

圖1 兩組治療前后IMT值變化

2.4兩組治療期間藥物使用情況比較：治療期間兩組降糖、降壓及抗血小板聚集藥物使用情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間藥物使用情況比較[例(%)]

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：達(dá)格列凈組用藥期間出現(xiàn)3例胃腸道不適、2例尿頻多尿者，常規(guī)對(duì)照組出現(xiàn)2例胃腸道不適者，患者癥狀輕微，停藥后自行緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7.9%(5/63)vs 3.2%(2/63)，χ2=1.361，P=0.243>0.05]。

3 討論

2型糖尿病作為一種慢性疾病，廣泛存在于老年人群，其與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[8]。目前認(rèn)為2型糖尿病導(dǎo)致動(dòng)脈硬化主要機(jī)制是糖脂代謝紊亂后產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物如糖基化終末產(chǎn)物等可對(duì)血管內(nèi)膜造成直接損害，并誘導(dǎo)血管平滑肌增殖和向內(nèi)膜中層遷移，同時(shí)患者因糖脂代謝紊亂導(dǎo)致機(jī)體分泌大量促炎細(xì)胞因子損傷內(nèi)皮功能損傷引起斑塊形成[9]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)能影響多處血管床的系統(tǒng)性疾病，常累及主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈等，是2型糖尿病患者死亡的主要原因[10]。頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，其中IMT是目前臨床廣泛用于反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的可靠指標(biāo)，與2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣病變范圍、程度密切相關(guān)[11]。因此早期篩查、預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)防治2型糖尿病患者并發(fā)癥、降低2型糖尿病病死率意義重大。

近年來，抗動(dòng)脈粥樣硬化治療已經(jīng)成為糖尿病治療領(lǐng)域研究的一個(gè)重要方向，衡量降糖藥物療效除重視降糖以外還將心血管安全性和獲益作為一項(xiàng)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)[12]。目前的研究表明2型糖尿病患者IMT與血糖、血脂水平等關(guān)系密切[13]。以往研究[8,14]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)降糖藥物包括胰島素均需要通過較長(zhǎng)時(shí)間(一般在3.5年以上)降糖治療使糖代謝逐步改善后出現(xiàn)IMT 及心血管獲益，短期內(nèi)IMT很少發(fā)生變化。

達(dá)格列凈作為一種SGLT-2i，在葡萄糖腎內(nèi)重吸收中起重要作用[15]。本次試驗(yàn)結(jié)果顯示其不僅降糖、降脂效果明顯，安全性高，更重要的是經(jīng)24周治療達(dá)格列凈使2型糖尿病患者IMT值明顯降低，提示其他類降糖藥物短期內(nèi)心血管獲益很難達(dá)到達(dá)格列凈的效果，Yusuke N等[16]對(duì)糖尿病小鼠使用SGLT-2i發(fā)現(xiàn)小鼠促炎細(xì)胞因子IL-6等的表達(dá)，減輕動(dòng)脈粥樣硬化易感小鼠的病變程度。此外Leng W等高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型予以達(dá)格列凈治療12周后，小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變明顯減輕且斑塊穩(wěn)定性增加[17]。均說明達(dá)格列凈有減少IMT和穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊的作用，主要認(rèn)為SGLT-2i不僅可以通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收降糖，還可調(diào)節(jié)體內(nèi)如胰島素等的分泌改善代謝的綜合效應(yīng)。

綜上所述，達(dá)格列凈可改善2型糖尿病患者糖脂代謝，改善IMT，安全性高。當(dāng)然本次研究還存在諸多不足，如樣本量有限，所得結(jié)果的效度有待進(jìn)一步提高，同時(shí)達(dá)格列凈引起的 IMT的機(jī)制未做進(jìn)一步的研究和探討，這都有待后續(xù)研究進(jìn)一步探究。