常見外陰陰道炎與高級別宮頸上皮內(nèi)病變的相關(guān)性研究

洪琪琦，劉 偉，石 浩，何沛敏

(1.廣州婦女兒童中心，廣東 廣州 510000；2.汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，廣東 汕頭 515041)

外陰陰道炎是婦產(chǎn)科門診常見病、多發(fā)病，其陰道微生態(tài)環(huán)境異常，可能有助于宮頸HPV持續(xù)感染，進而發(fā)展為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(cervical intraepithelial neoplasm ，CIN)[1]。本研究通過對比宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變組和宮頸篩查未見異常組的陰道分泌物檢查結(jié)果，探討外陰陰道炎與宮頸上皮內(nèi)病變發(fā)病的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料：試驗組：本文通過回顧性分析2015年1月～2018年12月間我院收治的237例行宮頸錐切術(shù)，錐切病理診斷高級別宮頸上皮內(nèi)病變CIN2～3。術(shù)前均完成陰道分泌物檢查、高危型HPV分型、宮頸液基細胞學、陰道鏡檢查及活檢。對照組：隨機選取同期我院200例非宮頸病變，高危型HPV檢查為陰性、宮頸薄層液基細胞學涂片(LCT)正常者，并同時行陰道分泌物檢查。試驗組：宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變患者237例，年齡22～54歲，平均(37.68±6.62)歲。對照組：宮頸病變篩查陰性者200例，年齡22～52歲，平均(36.61±7.05)歲。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：年齡21～65歲；有性生活史；非妊娠期、產(chǎn)褥期、月經(jīng)期女性；進行檢查之前48 h內(nèi)無陰道沖洗者；72 h內(nèi)無陰道放藥、性生活；1個月內(nèi)未使用抗生素、抗真菌藥者。排除標準：患有全身系統(tǒng)性疾病者：糖尿病、激素治療性疾病等；免疫缺陷疾病者；既往宮頸手術(shù)者。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2研究方法

1.2.1陰道分泌物取樣：按常規(guī)婦科體檢用不潤滑的一次性擴陰器充分暴露宮頸和陰道，用無菌棉拭子刮取陰道側(cè)壁上1/3陰道分泌物較多處取樣送檢，加少許生理鹽水，pH試紙檢測其pH值，涂片鏡檢，觀察清潔度，有無真菌、滴蟲，必要時染色后鏡檢(采用由北京明悟德生物技術(shù)公司提供的BV速藍TM檢測細菌性陰道病)。

1.2.2陰道分泌物清潔度：Ⅰ度：上皮細胞滿視野，白細胞0～5/高倍視野，乳酸桿菌多，球菌無；Ⅱ度：上皮細胞1/2視野，白細胞5～15/高倍視野，乳酸桿菌少，球菌少；Ⅲ度：上皮細胞少，白細胞15～30/高倍視野；Ⅳ度：無上皮細胞，白細胞>30高倍視野，乳酸桿菌無，球菌大量。Ⅰ度、Ⅱ度為正常，Ⅲ度、Ⅳ度為異常。

1.2.3常見外陰陰道炎診斷標準： 鏡檢找到芽孢或假菌絲診斷為外陰陰道假絲酵母菌??；陰道毛滴蟲即認為是滴蟲性陰道炎。細菌性陰道病診斷：根據(jù)BV速藍TM顯色結(jié)果判讀，當此溶液與細菌唾液酸酶發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生IBX-4050，加入顯色劑NaOH后變成藍色，則可診斷細菌性陰道??；反之，當細菌唾液酸酶缺乏時，加上顯色劑后顯示黃色，提示為細菌性陰道病。

2 結(jié)果

2.1陰道分泌物pH值和清潔度比較：兩組陰道分泌物pH比較，試驗組陰道分泌物pH值平均值為(5.48±0.33)，對照組為(5.16±0.33)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組陰道分泌物清潔度比較，試驗組237例患者陰道分泌物清潔度Ⅲ度～Ⅳ度175例(73.84%)；對照組200例患者中清潔度Ⅲ度～Ⅳ度57例(28.50%)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=89.531，P<0.01)。見表1。

表1 兩組陰道分泌物pH值和清潔度比較

2.2細菌性陰道病、外陰陰道假絲酵母菌病和滴蟲性陰道炎發(fā)病情況：試驗組患有細菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)34例(14.35%)，對照組10例(5.00%例)，兩組之間，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.463，P=0.001 <0.01)；試驗組患有外陰陰道假絲酵母菌病(vuvovaginal candidiasis,VVC)的22例(9.28%)，對照組10例( 5.00%)，兩組之間對比，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.932，P=0.087 >0.05)。試驗組患有滴蟲性陰道炎(trichomonal vaginitis，TV)3例(1.27%)，對照組2例(1.00%)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.068，P=0.795 >0.05)。見表2。

表2 BV、VVC和TV發(fā)病比率[例(%)]

2.3陰道分泌物檢查結(jié)果與宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的二元Logistic回歸分析：細菌性陰道病與宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變無相關(guān)關(guān)系(P>0.05)；陰道pH值：B=1.907,OR=6.734，95%CI：2.877～15.762，清潔度：B=1.239，OR=3.454，95%CI：0.517～2.616，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 陰道分泌物結(jié)果與宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變二元Logistic回歸分析

3 討論

3.1宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變與陰道分泌物pH值、清潔度：正常陰道微生態(tài)中，陰道微生物群的優(yōu)勢菌群是乳酸菌屬，其表達糖原發(fā)酵酶，產(chǎn)生乳酸，維持陰道的酸性環(huán)境，乳酸菌屬豐度高陰道pH低，可以抑制沙眼衣原體、淋病奈瑟球菌、陰道加德納菌等幾種致病菌的感染[2]。de Abreu AL等發(fā)現(xiàn)，沙眼衣原體及淋病奈瑟球菌是與高危亞型HPV清除相關(guān)的病原體，通過增加自由基、降低T細胞對HPV敏感性，增加宮頸病變的風險[3]。本次試驗的結(jié)果分析中，試驗組陰道分泌物pH值(5.48±0.33)大于對照組(5.16±0.33)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。陰道分泌物清潔度比較，試驗組陰道分泌物異常Ⅲ度、Ⅳ度的比率(73.84%)較對照組(28.50%)高，差異顯著，有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結(jié)果表明陰道分泌物的清潔度與宮頸上皮內(nèi)病變具有相關(guān)性，乳酸菌屬減少，pH值升高，降低了陰道分泌物清潔度。在對陰道分泌物pH值及清潔度進行二元Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)pH值及清潔度結(jié)果均顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，考慮陰道的pH值高、清潔度異常均會增加患宮頸上皮內(nèi)病變風險。這與一項2019年度Meta 分析提示陰道微生態(tài)失調(diào)與HPV持續(xù)感染及宮頸上皮內(nèi)病變的發(fā)生具有因果關(guān)系的研究結(jié)果[4]相符合。目前針對HPV病毒感染無有效藥物；陰道微環(huán)境及乳酸桿菌在陰道自身免疫中起到重要作用，因此對于導(dǎo)致陰道微生態(tài)異常的常見外陰陰道炎，注重陰道pH值維持在酸性，維持陰道微環(huán)境的穩(wěn)定性及陰道局部免疫力，可以預(yù)防和清除HPV感染，從而降低宮頸上皮內(nèi)病變風險。

3.2常見外陰陰道炎與宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的相關(guān)性：細菌性陰道病病因不明，是因陰道微生態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致優(yōu)勢乳酸菌屬明顯減少，陰道加德納菌、解脲類桿菌、游動鉤菌屬、人型支原體等微生物過度繁殖的疾病。本組資料分析結(jié)果顯示細菌性陰道病在試驗組中的檢出率(14.35%)明顯高于對照組(5.00%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；但二元Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，細菌性陰道病的結(jié)果不顯著，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.716)。已有研究提示BV可能是宮頸上皮內(nèi)病變發(fā)生過程中的輔助因素，厭氧菌屬生長繁殖，導(dǎo)致乳酸及H2O2下降，分解氨基酸產(chǎn)生胺，陰道pH值難以維持酸性環(huán)境 ，局部細胞因子IL-2和IL-12產(chǎn)生[5]和唾液酸酶導(dǎo)致陰道黏膜上皮保護因子受損，陰道局部免疫異常，導(dǎo)致HPV病毒感染的持久性。本研究結(jié)果矛盾考慮研究樣本有限，納入回歸分析的數(shù)據(jù)仍不足。

對于宮頸上皮內(nèi)病變與外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)的相關(guān)性有不同的說法，持續(xù)HPV陽性患者中，VVC的檢出率明顯高于HPV轉(zhuǎn)為陰性的患者[6]。本次研究中，試驗組的VVC檢出率(9.28%)高于對照組(5.00%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.087 >0.05)，警示在宮頸上皮內(nèi)病變患者易發(fā)生VVC。

在宮頸癌前病變病因?qū)W是否與滴蟲性陰道炎(TV)具有相關(guān)性[7]，TV 增加HPV 感染風險，是宮頸病變的繼發(fā)感染目前均暫無定論。我國有研究認為TV 為負相關(guān)性因素[8]。本研究比較，試驗組TV的患病率1.27%與對照組的1.00%大致相同，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，暫時不支持宮頸上皮內(nèi)病變與TV具有相關(guān)性這一結(jié)論。

目前研究表明，陰道微生態(tài)失調(diào)可認為是宮頸癌前病變發(fā)展至宮頸癌的輔助因素[9]。常見外陰陰道炎包括BV、VVC和TV，均存在陰道微環(huán)境失調(diào)，引起了生殖道黏膜上皮細胞骨架蛋白的破壞，加快生殖道黏膜上皮細胞損傷，增加HPV易感性，使病毒在宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的基底上皮細胞定植、繁殖，導(dǎo)致CIN發(fā)生；而CIN反過來影響陰道微生態(tài)，使陰道感染更易發(fā)生，形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果表明宮頸上皮內(nèi)病變患者陰道分泌檢查明顯異常，初步提示外陰陰道炎患者陰道微環(huán)境的改變與宮頸上皮內(nèi)病變互相影響，提示臨床注重常見外陰陰道炎的診治，并加強此類患者陰道微環(huán)境的維護及宮頸癌前病變的篩查。