基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法的抗精神疾病藥物網(wǎng)絡(luò)模型

滕輝，趙阿勐，滕迪，寧小美，何蘭，宋運娜，馬玉坤

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

0 引言

醫(yī)學(xué)中海量的異質(zhì)性數(shù)據(jù)，含有很多尚未被人們發(fā)現(xiàn)認(rèn)識的信息，需要對這些數(shù)據(jù)進行處理，并從中獲得新發(fā)現(xiàn)。關(guān)聯(lián)分析技術(shù)是目前數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域比較熱門的技術(shù)，它是從海量的潛在的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)事物或因素間的有用的相互關(guān)系，而定量分析這種關(guān)系，則需要有算法或公式，即關(guān)聯(lián)算法，它是數(shù)據(jù)挖掘中的一類非常重要的算法。近年來，關(guān)聯(lián)規(guī)則算法被多方面改進[1-4]，關(guān)聯(lián)規(guī)則被廣泛應(yīng)用于各種數(shù)據(jù)庫的挖掘中[5-8]，并在生物醫(yī)學(xué)與藥學(xué)的研究中得到一種推廣[9]。然而，通過利用關(guān)聯(lián)規(guī)則建立抗精神疾病藥物網(wǎng)絡(luò)模型還鮮有研究。

1 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法

關(guān)聯(lián)規(guī)則的目的在于在一個數(shù)據(jù)集中找出項之間的關(guān)系，關(guān)聯(lián)規(guī)則中有三個非常重要的指標(biāo)：

衡量關(guān)聯(lián)規(guī)則對出現(xiàn)頻率影響的指標(biāo)

由于藥學(xué)相關(guān)文獻中有含有大量的專業(yè)性名詞，所以要從文獻中提煉有用結(jié)論，首先要對數(shù)據(jù)進行清理。可以在藥物名詞間建立關(guān)聯(lián)，從而確定兩個藥物名詞間的聯(lián)系。如果它們出現(xiàn)在同一篇文獻中，那么我們就認(rèn)為它們是相關(guān)的。目前，發(fā)現(xiàn)兩者間的這種隱含關(guān)系的最重要的算法是ABC算法。它通過局部尋優(yōu)，最終使全局最優(yōu)值凸顯出來，具有收斂速度較快的特點。其基本思想是：假設(shè)A和C都與B相關(guān)，那么A和C之間可能存在某種關(guān)系，而這種關(guān)系經(jīng)?？赡懿粫话l(fā)現(xiàn)。

在原始關(guān)聯(lián)規(guī)則算法基礎(chǔ)上，對度量生物醫(yī)藥關(guān)聯(lián)時，支持度和置信度不能夠完全過濾掉無用的關(guān)聯(lián)規(guī)則，那么就可以利用關(guān)聯(lián)度度量擴展關(guān)聯(lián)規(guī)則框架。我們用作用度作為相關(guān)性的相關(guān)度量，以作用度評估一個預(yù)測模型是否有效。通過對網(wǎng)絡(luò)模型和關(guān)聯(lián)規(guī)則的改進，引入加速比和效率來分析算法的性能。其中，Q是字節(jié)點數(shù)，Kn是n個頻繁集的時間，Km是每個節(jié)點發(fā)送和接收k個頻繁集的時間。

在使用與藥物相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫規(guī)律得到的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語。一部分可能僅在文獻中提及或者比較性介紹，沒有進行具體研究，因此在實際應(yīng)用中，可將閾值設(shè)置為大于等于3。主要過程的統(tǒng)計資料見表1。

表1 改進基于網(wǎng)絡(luò)模型的相關(guān)算法

從表1可以看出，隨著字節(jié)點數(shù)的增加，算法的速度增快，總執(zhí)行時間減少，效率略有降低，但降低幅度較小。因此，改進后的算法具有一定的可擴展性，提高了計算效率。

2 抗精神疾病藥物網(wǎng)絡(luò)框架

2.1 藥物網(wǎng)絡(luò)框架構(gòu)建

首先給定最小支持度閾值，計算所有大于或等于支持度的項集，得到單個項目的項集；然后根據(jù)相關(guān)度量，計算項集中各項目之間的相關(guān)性，篩選出不滿足最小提升閾值的項目；最后根據(jù)篩選出的項目和 abc 理論生成新的項集及其關(guān)聯(lián)，篩選出不滿足最小提升值的項集，得到網(wǎng)絡(luò)模型數(shù)據(jù)集。

2.2 抗精神疾病藥物網(wǎng)絡(luò)框架

從Pubmed數(shù)據(jù)庫中抽取與精神疾病相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻，對數(shù)據(jù)進行清理得到治療精神疾病類藥物與藥物之間的相關(guān)性，利用關(guān)聯(lián)規(guī)則對抗精神疾病類藥物之間是否存在關(guān)聯(lián)進行量化，實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)模型的可視化，對網(wǎng)絡(luò)節(jié)點關(guān)聯(lián)和模型結(jié)構(gòu)進行分析，并采用經(jīng)典ROC曲線方法進行驗證算法的可靠性。

為了更好的分析具有高相關(guān)性的藥物，依照上述關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，我們設(shè)定閾值為9，抽取得到32種藥物以及54種藥物的高相關(guān)性，建立抗精神疾病類疾病藥物網(wǎng)絡(luò)模型。對數(shù)據(jù)的多次處理，得到具有較高關(guān)聯(lián)性價值的藥物。

在圖1藥物網(wǎng)絡(luò)模型中，絕大多數(shù)節(jié)點的度較小，極少數(shù)節(jié)點的度較大，這符合冪律分布規(guī)律的，屬于無尺度網(wǎng)絡(luò)，它具有對隨機故障有較強承受能力，對有針對性攻擊較脆弱的屬性。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，這個特征說明了關(guān)鍵節(jié)點的重要性。從上述研究中，我們得到關(guān)鍵節(jié)點有舒必利、硫必利、喹硫平等，這些關(guān)鍵節(jié)點是抗精神疾病藥物研究的熱點，可能與許多其他藥物存在相互作用。剔除具有孤立節(jié)點的藥物，發(fā)現(xiàn)阿司匹林和雙氯芬酸這兩種藥物比較特殊，只有單一的相關(guān)性，與其他藥物沒有相關(guān)性。

圖1 抗精神疾病藥物的網(wǎng)絡(luò)模型

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法優(yōu)越性

利用roc曲線算法驗證上述抗精神疾病藥物之間的相關(guān)性結(jié)果。結(jié)果表明：ROC 曲線下面積為0.801，相關(guān)性較高，對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.084，P值為0.95% 的置信區(qū)間為0.637，0.965。

圖2 抗精神疾病類藥物治療的 roc 曲線性能評價

從ROC曲線的計算結(jié)果可以看出，改進的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法優(yōu)于其他提取算法。這為研究人員未來對精神疾病癥相關(guān)診斷和治療、疾病候選基因篩選、靶向藥物、藥物重新定位和個體化醫(yī)學(xué)提供了研究基礎(chǔ)和研究思路。同樣，該算法模型也可用于其他臨床疾病的分析。

3 結(jié)論

在大量的生物醫(yī)學(xué)文獻中，有大量的生物實體之間的聯(lián)系。對這些異質(zhì)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析給生物學(xué)家?guī)砹饲八从械臋C會，使他們能夠推斷不同生物實體之間在個體化醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)的背景下的聯(lián)系程度。然而，這些關(guān)聯(lián)是非常復(fù)雜和稀疏的，并且計算量的直接查詢是非常具有挑戰(zhàn)性的。網(wǎng)絡(luò)模型的建立拓寬了藥物再定位研究的思路。從傳統(tǒng)的一種疾病對應(yīng)一個目標(biāo)，從整體的角度展現(xiàn)疾病發(fā)生的復(fù)雜生物學(xué)過程和藥物在體內(nèi)的作用規(guī)律。這是一個整體的、動態(tài)的、全面的系統(tǒng)分析。它在挖掘所獲得的數(shù)據(jù)資源中的隱藏信息方面達到了一個新的高度。利用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)海量數(shù)據(jù)中不同集合之間的潛在相關(guān)性。它是數(shù)據(jù)挖掘中的一種重要算法。近年來在各行各業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。為此，基于網(wǎng)絡(luò)模型的組合，提出了一種基于改進關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物相互作用算法，實現(xiàn)了藥物相互作用、藥物開發(fā)和藥物使用信息的準(zhǔn)確分析和決策。結(jié)果表明，基于本研究構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)模型的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法優(yōu)于其他關(guān)聯(lián)提取算法。它在改善藥物-藥物關(guān)系的決策過程中，具有高度的可靠性和智能性，促進了藥物的合理使用，對藥物研究具有一定的指導(dǎo)作用。這也為科研人員重新定位與疾病相關(guān)的診斷和治療藥物及個體化醫(yī)學(xué)提供了研究基礎(chǔ)和研究思路。