2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬與托瑞米芬使用情況抽樣調查分析Δ

王萌萌，范嘉躦，杜 瓊，余 波，翟 青#

(1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，上海 200032； 2.復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032； 3.上海市同仁醫(yī)院/上海交通大學醫(yī)學院附屬同仁醫(yī)院藥學部，上海 200336)

2020年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構發(fā)布了全球最新惡性腫瘤負擔數(shù)據(jù)，在1 929萬例新發(fā)惡性腫瘤病例中，乳腺癌患者有226萬例，乳腺癌取代肺癌成為第一大惡性腫瘤種類[1]。我國女性乳腺癌患者中，雌激素或孕激素受體陽性患者約占60%～70%，這部分患者都需要接受內分泌治療。選擇性雌激素受體調節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)為乳腺癌內分泌治療的基本藥物，在臨床應用中占據(jù)重要地位[2-3]。本研究擬通過統(tǒng)計分析2015—2019年上海市參與醫(yī)院處方分析合作項目的三級甲等醫(yī)院他莫昔芬與托瑞米芬在乳腺癌治療中的使用情況，了解用藥變化趨勢，以期為臨床用藥提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

全部數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院處方分析合作項目，抽取上海市15家參與該項目的三級甲等醫(yī)院2015—2019年每季度10個工作日的門急診處方和住院醫(yī)囑作為研究樣本，以使用他莫昔芬或托瑞米芬的乳腺癌患者作為研究對象，提取患者性別及年齡、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、用法與用量、銷售金額及報銷情況等信息。

1.2 方法

使用Microsoft Excel軟件對收集到的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、歸類，并計算用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、限定日費用(defined daily cost，DDC)等。限定日劑量(defined daily dose，DDD)根據(jù)世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計方法整合中心的推薦值確定。DDDs=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，可客觀反映藥品臨床應用情況，DDDs越大，說明臨床對于該藥的選擇傾向性越大，該藥的使用頻率越高；DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，表示患者應用該藥的平均日費用，DDC越大，說明患者經濟負擔越重[4-5]。

2 結果

2.1 乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬使用情況

本次抽樣調查共抽取2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院使用他莫昔芬或托瑞米芬治療乳腺癌的處方49 178張，藥品總銷售金額為11 280 872.38元；涉及女性乳腺癌患者48 836人次，平均年齡48.2歲；涉及男性乳腺癌患者342人次，平均年齡59.6歲。其中，托瑞米芬處方數(shù)、銷售金額分別為29 926張(占60.85%)、10 164 229.64元(占90.10%)，遠高于他莫昔芬的19 252張(占39.15%)、1 116 642.74元(占9.90%)。2015—2019年，他莫昔芬處方數(shù)構成比逐年降低；托瑞米芬處方數(shù)構成比則逐年升高，其中托瑞米芬40 mg規(guī)格的處方數(shù)先減少后顯著增加，但仍以60 mg規(guī)格為主要用藥選擇，見表1、圖1。2019年，他莫昔芬在處方數(shù)明顯減少的情況下，銷售金額卻顯著增加，推測與其更換為通過一致性評價的品種后，藥品單價大幅升高有關，見表2。托瑞米芬40 mg規(guī)格的銷售金額變化與其處方數(shù)變化一致，即先減少后增長；托瑞米芬60 mg規(guī)格的銷售金額構成比整體呈增長趨勢，2019年雖有所降低，但仍保持在80%以上，見圖2。

圖2 2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的銷售金額構成比Fig 2 Composition ratio of consumption sum of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

表1 2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的處方數(shù)(張)Tab 1 Prescriptions of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019 (prescriptions)

表2 2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的銷售金額(元)Tab 2 Consumption sum of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019(yuan)

圖1 2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的處方數(shù)構成比Fig 1 Composition ratio of prescriptions of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

2.2 乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬處方的支付類別分布

他莫昔芬作為唯一被列入基本醫(yī)療保險藥品目錄甲類藥品中的乳腺癌內分泌治療藥物，在公費醫(yī)療、外地醫(yī)保及新農合支付的乳腺癌患者中具有明顯選用趨向(他莫昔芬處方6 527張，占上述3項總處方數(shù)10 798張的60.45%)；其他支付方式的患者更傾向于使用托瑞米芬(基本醫(yī)療保險藥品目錄乙類藥品)，見表3。

表3 2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬處方的支付類別分布Tab 3 Distribution of payment of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

2.3 乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的DDDs、DDC

查詢世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計方法整合中心官網可知，他莫昔芬的DDD為20 mg，托瑞米芬為60 mg[6]。由此計算兩者的DDDs、DDC，見圖3—4。他莫昔芬的DDDs在2015—2018年較為穩(wěn)定，但受其供應狀態(tài)影響，2019年其DDDs出現(xiàn)明顯下降；另一方面，由于單價增長導致其2019年的DDC出現(xiàn)顯著增加，表明患者用藥經濟負擔加重。托瑞米芬的DDDs在2017年前低于他莫昔芬，之后反超并明顯高于后者，反映出臨床對于兩者選用趨向性改變。托瑞米芬的DDC逐年降低，但仍顯著高于他莫昔芬，在費用方面不如后者有優(yōu)勢；其中，托瑞米芬60 mg規(guī)格對患者的經濟負擔較40 mg規(guī)格更重，選用時需多加考慮。

圖3 2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的DDDs及變化趨勢Fig 3 DDDs and changes of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

圖4 2015—2019年上海市15家三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中他莫昔芬、托瑞米芬的DDC及變化趨勢Fig 4 DDC and changes of tamoxifen and torremiphen in the treatment of breast cancer in 15 grade Ⅲ, level A hospitals in Shanghai from 2015 to 2019

3 討論

他莫昔芬作為第1代SERM類藥物，早在1977年即被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于圍絕經期激素受體陽性的晚期乳腺癌患者的治療。近年來的研究結果證實，對于絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌患者，采用他莫昔芬治療5～10年可明顯改善生存率，降低死亡風險[7-9]；雖然與標準應用他莫昔芬5年相比，延長治療后子宮內膜惡性腫瘤累積風險從1.5%增至3.2%，但臨床數(shù)據(jù)提示，對無癥狀患者進行常規(guī)子宮內膜監(jiān)測并沒有明顯益處[10-11]。

托瑞米芬為他莫昔芬氯乙基衍生物，可競爭性地與乳腺癌細胞漿內的雌激素受體結合，進入細胞核內調節(jié)mRNA和蛋白質合成，阻止惡性腫瘤細胞增殖分化；相關動物實驗結果顯示，高劑量托瑞米芬還可發(fā)揮非雌激素依賴性抗腫瘤效果[12]。既往臨床研究結果表明，早期、晚期乳腺癌患者應用托瑞米芬與他莫昔芬都具有相似的有效性和安全性[13-16]。因此，當抗雌激素方案適用時，托瑞米芬可作為他莫昔芬的合理替代品。

一項關于不同基因亞型中國女性乳腺癌患者應用他莫昔芬與托瑞米芬獲益比較的臨床研究結果提示，托瑞米芬可能對于特定患者具有一定的治療優(yōu)勢。在50例CYP2D6*10T/T基因型患者中，托瑞米芬組患者的5年無病生存率顯著高于他莫昔芬組(90.9%與67.9%比較，P=0.031)；而在其余170例CYP2D6*10C/C或C/T基因型患者中，托瑞米芬組、他莫昔芬組患者5年無病生存率的差異無統(tǒng)計學意義(89.2%與85.1%比較，P=0.188)[17]。一些較小樣本的臨床研究偶有提及托瑞米芬組患者骨折發(fā)生率較高，而血脂相關指標改善情況較好[18-19]。另外，雖然托瑞米芬總體藥品不良反應發(fā)生率與他莫昔芬相當，但有Meta分析結果表明，常規(guī)劑量托瑞米芬在血栓事件、消化系統(tǒng)不良反應、月經失調以及發(fā)熱伴或不伴寒戰(zhàn)等發(fā)生率方面均優(yōu)于他莫昔芬，在用藥選擇時可參考[20]。

本研究結果顯示，近年來他莫昔芬處方數(shù)構成比逐年降低，托瑞米芬已取代他莫昔芬成為上海市三級甲等醫(yī)院乳腺癌治療中選用最多的SERM類藥物，但其在醫(yī)保給付和DDC方面不具有優(yōu)勢，臨床推薦用藥時，需結合患者情況，綜合考慮各方因素，不可隨波就勢。本研究中，托瑞米芬40 mg規(guī)格雖然在DDC方面明顯優(yōu)于60 mg規(guī)格，但其處方數(shù)及銷售金額遠低于后者，具體原因有待進一步調查分析。另外，本研究尚存在不足之處，如涉及藥物種類較少、患者可能存在聯(lián)合用藥以及對經濟負擔的解釋具有一定局限性等，在后續(xù)工作中將擴大數(shù)據(jù)調取范圍，全面、深入分析各類乳腺癌內分泌治療藥物在臨床應用的有效性、安全性及經濟性。藥師在日常工作中可建立長期隨訪機制，做好患者用藥教育及不良反應監(jiān)測，在促進合理用藥的同時獲取真實世界數(shù)據(jù)，為臨床治療決策提供理論支持及參考。