膚癢顆粒聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

鄭子恢，王 洋，張白歌，李文英，馬 琳，鄒 定，金鵬飛

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

蕁麻疹是一種局限性水腫反應(yīng)，由于黏膜、皮膚滲透性增高及小血管擴(kuò)張所致，大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢為其臨床主要表現(xiàn)，約20%的患者伴有血管性水腫[1-2]。慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)是指風(fēng)團(tuán)發(fā)作持續(xù)時(shí)間>6周，可對(duì)患者的心情和睡眠造成極大的影響，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致抑郁情緒發(fā)生[3-4]。蕁麻疹的病因復(fù)雜多樣，根據(jù)來源差異分為內(nèi)源性和外源性[5-6]。急性蕁麻疹常為外源性；而CU多病因不明，誘因復(fù)雜多樣[7]?？菇M胺藥作為國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線治療CU的藥物，其療效也不夠理想，有10%～50%的CU患者不能有效控制癥狀[8]；部分患者即使將劑量增加至4倍，也依然效果不佳，且停藥后復(fù)發(fā)率較高[9-13]。因此，臨床急需其他藥物配合治療，以增強(qiáng)療效。中醫(yī)藥治療CU有其特有優(yōu)勢(shì)，遵循辨證論治原則，注重整體調(diào)節(jié)[14]。膚癢顆粒具有祛風(fēng)除濕止癢之功效，在2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)皮膚科分會(huì)《癮疹(蕁麻疹)中醫(yī)治療專家共識(shí)》[15]中得到收錄。目前已有多項(xiàng)臨床研究探討了膚癢顆粒聯(lián)合抗組胺藥治療CU的有效性和安全性，但尚無(wú)研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式對(duì)其進(jìn)行分析。本研究對(duì)膚癢顆粒聯(lián)合抗組胺藥治療CU的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；語(yǔ)種限定為中英文。

1.1.2 研究對(duì)象：臨床診斷為CU的患者，均符合《中國(guó)蕁麻疹診療指南(2014版)》[6]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(第三輯)》[16]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，入組前30 d內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)劑、抗組胺藥以及激素等藥物進(jìn)行治療；排除妊娠期、哺乳期患者，排除合并嚴(yán)重的肝、心、腎等器質(zhì)性疾病者，排除對(duì)膚癢顆?；蚩菇M胺藥有變態(tài)反應(yīng)者，排除1周內(nèi)接受唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療者；不限制其國(guó)籍、種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為膚癢顆粒聯(lián)合抗組胺藥，對(duì)照組為單獨(dú)使用抗組胺藥，用法、用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。其中，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(第三輯)》[16]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用癥狀積分下降指數(shù)(symptom score reduce index，SSRI)進(jìn)行評(píng)定。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)文獻(xiàn)；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(4)非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、the Cochrane Library、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年5月，同時(shí)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Fuyang granules”“urticaria”和“RCT”；中文檢索詞為“膚癢顆?！薄笆n麻疹”和“隨機(jī)對(duì)照”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立完成資料提取、篩查，并交叉核對(duì)；如遇不一致意見，由第3名研究者充分思考后決定。需要提取的資料有：(1)具體治療方案；(2)所納入RCT的基線指標(biāo)；(3)所納入RCT的基本信息；(4)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；(5)用于評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者按照Cochrane Handbook的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求，對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后進(jìn)行交叉復(fù)核；如遇不同意見，與第3名研究者討論后解決[17]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Cochrane提供的RevMan 5.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理[18]。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供95%置信區(qū)間(CI)和點(diǎn)估計(jì)值[17]。通過χ2檢驗(yàn)和I2衡量各研究間的異質(zhì)性，如果同質(zhì)性良好(I2≤50%，P≥0.1)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、描述性分析或敏感性分析等方式處理。通過漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到42篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，經(jīng)過復(fù)篩、去重等進(jìn)一步篩選，最終選取10篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入10篇文獻(xiàn)[19-28]，共包括873例患者，其中研究組患者451例，對(duì)照組患者422例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，10項(xiàng)研究均按照隨機(jī)分組原則設(shè)計(jì)，部分研究中是否采用分配隱藏及盲法不清楚，見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：10項(xiàng)研究[19-28]報(bào)告了總有效率，包括873例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.31，95%CI=2.78～6.68，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者臨床治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rate between two groups

2.3.2 顯效率：10項(xiàng)研究[19-28]報(bào)告了顯效率，包括873例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=50%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[27]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的顯效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.42，95%CI=1.06～1.91，P=0.02<0.05)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床治療顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical significant effective rate between two groups

2.3.3 痊愈率：8項(xiàng)研究[19-22，24-26，28]報(bào)告了痊愈率，包括693例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.32，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的痊愈率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.56，95%CI=1.83～3.59，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者臨床治療痊愈率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of clinical cure rate between two groups

2.3.4 復(fù)發(fā)率：3項(xiàng)研究[19，21，28]報(bào)告了復(fù)發(fā)率，包括124例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的復(fù)發(fā)率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.29，95%CI=0.12～0.68，P=0.004<0.01)，見圖6。

圖6 兩組患者臨床治療復(fù)發(fā)率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of clinical recurrence rate between two groups

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率：7項(xiàng)研究[20-26]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，包括630例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43，95%CI=0.26～0.71，P=0.001)，見圖7。

圖7 兩組患者臨床治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.3.6 發(fā)表偏倚評(píng)估：根據(jù)所納入的10項(xiàng)研究[19-28]的總有效率制作漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚在可控范圍，見圖8。

圖8 總有效率的倒漏斗圖Fig 8 Funnel plot of total effective rate

3 討論

CU的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與免疫、炎癥、藥物、環(huán)境及精神因素有關(guān)[29-30]。目前，臨床公認(rèn)的主要致病因素為免疫和炎癥反應(yīng)失衡。Naaman等[31]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，CU患者免疫球蛋白E(IgE)水平較相同年齡的健康人明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，認(rèn)為IgE水平升高是CU發(fā)生和發(fā)展的重要因素。

蕁麻疹屬于中醫(yī)“癮疹”范疇，其特征為皮膚瘙癢，時(shí)起風(fēng)團(tuán)，發(fā)無(wú)定所，退后不留痕。中醫(yī)認(rèn)為，癮疹主要是由于六淫之邪侵襲、素體不耐，外加腸胃濕熱，不控飲食，或氣血不富，體弱多病所致，臨床按病程常將癮疹分為慢性和急性，6周以上者屬于慢性癮疹[15]。中醫(yī)治療CU以益氣固表、祛風(fēng)散寒為主要原則[32]。膚癢顆粒主要由為地膚子、紅花、川芎、蒼耳子和白英等組成。其中，紅花、川芎具有行氣活血的功能，可燥濕祛風(fēng)；蒼耳子、地膚子可祛風(fēng)解表、祛濕止癢；白英具有解表利濕、涼血解毒的功效；諸藥合用，能祛濕止癢、祛風(fēng)活血，能顯著減輕CU癥狀，極大縮短CU持續(xù)時(shí)間?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果提示，膚癢顆粒具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、活血和止癢等功效；能夠抑制IgE產(chǎn)生作用，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，從而治療蕁麻疹。

抗組胺藥在治療蕁麻疹中得到了廣泛應(yīng)用，本研究所納入的研究涉及常見的抗組胺藥，如第1代抗組胺藥氯環(huán)利嗪，第2代抗組胺藥氯雷他定、咪唑斯汀和依巴斯汀，第3代抗組胺藥左西替利嗪、地氯雷他定、非索那定和依匹斯汀。在治療CU的過程中，療效不足、較高的復(fù)發(fā)率及一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)成為臨床使用抗組胺藥的瓶頸[8-13]。膚癢顆粒聯(lián)合抗組胺藥治療CU實(shí)現(xiàn)了“機(jī)制互補(bǔ)，時(shí)效互補(bǔ)”，目前已有多項(xiàng)臨床研究探討了膚癢顆粒聯(lián)合抗組胺藥治療CU的有效性和安全性，但尚無(wú)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究針對(duì)上述問題進(jìn)行回顧、評(píng)價(jià)和總結(jié)，共納入10項(xiàng)RCT研究，包括873例患者(研究組患者451例，對(duì)照組患者422例)，Meta分析結(jié)果顯示，有效性方面，研究組方案在提高CU治療總有效率、痊愈率和顯效率方面均優(yōu)于對(duì)照組，并可有效降低復(fù)發(fā)率；安全性方面，研究組方案的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。

綜上所述，與單獨(dú)使用抗組胺藥比較，膚癢顆粒聯(lián)合抗組胺藥治療可以明顯改善CU患者的癥狀，提高療效，降低復(fù)發(fā)率，安全有效。但是，由于選取文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量有限，可能會(huì)影響本次分析的可靠性，因此，上述結(jié)論有待今后更多高質(zhì)量RCT予以驗(yàn)證。