磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合連花清瘟顆粒治療甲型H1N1流行性感冒的療效觀察

張令暉，于旭紅，張晨曦，房寧寧，陳 玲，鄧美玉#

(1.中國(guó)人民解放軍第三〇五醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100017； 2.中國(guó)人民解放軍第三〇五醫(yī)院藥局，北京 100017)

流行性感冒(簡(jiǎn)稱“流感”)是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，具有季節(jié)性發(fā)病、突然爆發(fā)、迅速擴(kuò)散和發(fā)病率高等流行病學(xué)特點(diǎn)，世界衛(wèi)生組織估計(jì)每年約有10億人感染流感病毒，多達(dá)50萬(wàn)人死亡，流感已成為全世界的公共衛(wèi)生健康問(wèn)題之一[1]。疫苗接種是預(yù)防流感最有效的手段，抗病毒治療是治療流感的重要措施。目前在流感的治療中，磷酸奧司他韋膠囊和連花清瘟顆粒都是臨床常用的藥物。本研究觀察了磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟顆粒聯(lián)合應(yīng)用治療甲型H1N1流感的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2018年10月至2020年2月中國(guó)人民解放軍第三〇五醫(yī)院收治的甲型H1N1流感患者186例。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《流行性感冒診療方案(2018年版)》[2]，所有病例均經(jīng)咽拭子流感病毒核酸檢測(cè)明確診斷為甲型H1N1流感。采用流感病毒核酸檢測(cè)試劑盒(PCR-熒光探針?lè)?，試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司生產(chǎn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲；符合甲型H1N1流感的診斷標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他細(xì)菌感染者；已經(jīng)使用其他抗病毒藥者；對(duì)磷酸奧司他韋膠囊或連花清瘟顆粒過(guò)敏者。按隨機(jī)對(duì)照原則中的隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組、奧司他韋組和連花清瘟組，每組62例。聯(lián)合治療組患者中，男性37例，女性25例；年齡19～59歲，平均(36.78±13.16)歲。奧司他韋組患者中，男性40例，女性22例；年齡18～59歲，平均(34.17±12.04)歲。連花清瘟組患者中，男性36例，女性26例；年齡21～59歲，平均(35.97±12.43)歲。三組患者性別、年齡方面的資料相似，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

所有患者均予以對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，奧司他韋組患者予以磷酸奧司他韋膠囊[規(guī)格：75 mg(按C16H28N2O4計(jì))]1次75 mg，口服，1日2次；連花清瘟組患者予以連花清瘟顆粒(規(guī)格：每袋裝6 g)1次6 g，口服，1日3次；聯(lián)合治療組患者予以磷酸奧司他韋膠囊(規(guī)格同上)1次75 mg，口服，1日2次，聯(lián)合連花清瘟顆粒(規(guī)格同上)1次6 g，口服，1日3次。三組患者的療程均為5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄三組患者發(fā)熱、全身癥狀、咽痛、咳嗽/咳痰和鼻部癥狀的緩解時(shí)間；治療5 d后，進(jìn)行咽拭子甲型流感病毒核酸檢測(cè)；觀察并記錄三組患者用藥后不良反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈和睡眠障礙等)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[3]評(píng)定臨床療效：治愈，治療3 d后，患者體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀完全消失；好轉(zhuǎn)，治療3 d后，患者體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效，治療3 d后患者體溫未恢復(fù)正常，臨床癥狀無(wú)改善甚至加重?？傆行?(治愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床療效比較

聯(lián)合治療組患者的總有效率為95.2%(59/62)，奧司他韋組患者的總有效率為83.9%(52/62)，連花清瘟組患者的總有效率為74.2%(46/62)，聯(lián)合治療組患者與奧司他韋組、連花清瘟組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 三組患者臨床癥狀緩解時(shí)間比較

三組患者發(fā)熱、全身癥狀、鼻部癥狀、咽痛、咳嗽/咳痰等臨床癥狀緩解時(shí)間比較，聯(lián)合治療組患者的臨床癥狀緩解時(shí)間比奧司他韋組、連花清瘟組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組患者癥狀緩解時(shí)間比較Tab 2 Comparison of symptom relief time among three

2.3 三組患者核酸轉(zhuǎn)陰情況比較

治療5 d后，聯(lián)合治療組、奧司他韋組和連花清瘟組患者的甲型流感病毒核酸轉(zhuǎn)陰率分別為88.7%(55/62)、80.6%(50/62)和69.4%(43/62)；聯(lián)合治療組患者的甲型流感病毒核酸轉(zhuǎn)陰率高于奧司他韋組，且明顯高于連花清瘟組，聯(lián)合治療組與連花清瘟組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 三組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，三組患者均發(fā)生了藥品不良反應(yīng)，主要累及消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)；其中，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為睡眠障礙、頭暈。三組患者不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)較少，癥狀較輕，均不需要藥物減量或停藥；三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of adverse drug reactions among three groups[cases(%)]

3 討論

流感病毒屬于正黏病毒科，為單股、負(fù)鏈和分節(jié)段RNA病毒，根據(jù)核蛋白和基質(zhì)蛋白的不同，分為甲型、乙型、丙型和丁型。根據(jù)病毒表面的糖蛋白血凝素和神經(jīng)氨酸酶的不同抗原特性，可將甲型流感病毒分為多個(gè)亞型[3]。目前感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata等。甲型和乙型流感每年呈季節(jié)性流行，甲型流感可引起全球性大流行。2012—2015年北京市流感病毒疫情中，91.18%由甲型H3N2流感病毒引起[4]。

甲型流感臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、鼻塞、流涕、咽痛和咳嗽等癥狀，隨著病情的加重，極易發(fā)生肺炎等并發(fā)癥，少數(shù)重癥病例病情進(jìn)展快，可因急性呼吸窘迫綜合征和(或)多器官功能障礙綜合征死亡[5]。因此，在流感發(fā)生時(shí)，必須采取有效的治療措施，促使患者盡快恢復(fù)。目前，臨床上治療甲型流感主要使用抗病毒藥，如利巴韋林、奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋等，其中磷酸奧司他韋是臨床上治療流感的常用藥物。磷酸奧司他韋是一種作用于神經(jīng)氨酸酶的特異性抑制劑，其通過(guò)抑制神經(jīng)氨酸酶的作用活性，進(jìn)而抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞，從而避免了流感病毒在人體內(nèi)的傳播，達(dá)到治療流感的目的[6-7]。研究結(jié)果表明，磷酸奧司他韋可有效控制發(fā)熱癥狀以及流感病毒的傳播，早期使用磷酸奧司他韋可有效治療流感，且安全可靠[8]。但是磷酸奧司他韋的作用時(shí)間較短，且已有發(fā)現(xiàn)耐奧司他韋流感病毒株的報(bào)道[9]。因此，為了提高治療有效率，磷酸奧司他韋聯(lián)合中醫(yī)藥治療是一個(gè)有益的嘗試。連花清瘟顆粒是《流行性感冒診療方案(2018年版)》[2]中推薦的中藥制劑，由多種中藥材組成，其中，連翹、金銀花、魚(yú)腥草、板藍(lán)根、大黃和綿馬貫眾均具有清熱解毒的作用；連翹、金銀花和薄荷疏風(fēng)散熱；大黃蕩滌腸道以瀉郁熱；板藍(lán)根、薄荷清熱利咽；石膏清熱瀉火、解肌透熱；炙麻黃發(fā)汗散寒，與苦杏仁配伍，能宣肺止咳平喘；紅景天健脾益氣、清肺止咳；廣藿香發(fā)表；甘草入十二經(jīng)，調(diào)和諸藥；以上藥物合用，在清瘟解毒、宣肺泄熱的同時(shí)具有抗炎、抗病毒和調(diào)節(jié)免疫功能的作用。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，連花清瘟顆粒具有廣譜抗病毒、抗炎、退熱和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等藥理作用[10-12]。

磷酸奧司他韋和連花清瘟分別是《流行性感冒診療方案(2018年版)》[2]中推薦的治療甲型流感的西藥和中藥，但目前兩者聯(lián)合治療的療效研究尚不多。有研究比較了兩者聯(lián)合應(yīng)用與單純使用奧司他韋治療甲型流感的療效，發(fā)現(xiàn)在發(fā)熱緩解時(shí)間方面，兩組方案的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但聯(lián)合用藥可明顯縮短咳嗽咳痰、咽痛和鼻塞流涕等癥狀緩解時(shí)間，且治療5 d的有效率和甲型流感病毒核酸轉(zhuǎn)陰率高于單純使用奧司他韋[13]。陸陽(yáng)等[14]的研究結(jié)果顯示，磷酸奧司他韋能降低流感病毒的數(shù)量，其吸收快，特異性高，作用迅速，與抗病毒中藥制劑聯(lián)合治療流感的效果顯著，可縮短病毒消除時(shí)間。本研究中，與單純使用磷酸奧司他韋膠囊或連花清瘟顆粒比較，磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟顆粒聯(lián)合應(yīng)用治療甲型H1N1流感，在發(fā)熱、全身癥狀、鼻部癥狀、咽痛和咳嗽/咳痰等臨床癥狀緩解方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)；聯(lián)合治療組患者的臨床療效顯著，治療3 d的有效率為95.2%，顯著高于奧司他韋組和連花清瘟組；在甲型流感病毒核酸轉(zhuǎn)陰率方面，聯(lián)合治療組患者高于奧司他韋組、連花清瘟組，提示聯(lián)合用藥具有協(xié)同抗病毒的作用，與Hong等[15]的研究結(jié)果一致。表明磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合連花清瘟顆粒治療流感的臨床療效確切，可以加快機(jī)體康復(fù)，實(shí)現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)治療。本研究進(jìn)一步比較了三組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，聯(lián)合治療組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉和睡眠障礙等消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.5%，與奧司他韋組或連花清瘟組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，三組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且患者的不良反應(yīng)癥狀較輕，無(wú)需停藥，減少藥物用量或改變用藥時(shí)間即可緩解。相關(guān)研究結(jié)果表明，磷酸奧司他韋與連花清瘟膠囊治療流感時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[16]。本研究中，磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟顆粒聯(lián)合應(yīng)用并沒(méi)有增加不良反應(yīng)，與既往報(bào)道相符[6]。

綜上所述，磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合連花清瘟顆粒治療甲型H1NI流感能夠充分發(fā)揮中西藥結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，可以明顯改善患者的臨床癥狀，提高療效，縮短病程，效果顯著，耐受性好，且不良反應(yīng)少。