丹瓜護(hù)脈口服液對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響Δ

陳敏靈，王志塔，楊柳清，李 亮，衡先培

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建 福州 350004)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)屬于中醫(yī)“消渴”范疇，患者消渴日久，氣津損耗，陰虛燥熱，氣虛無力，水液運(yùn)化失司，滯而為痰；津血同源，陰液虧虛者津血亦虛，血行阻塞，凝滯為瘀；痰瘀互結(jié)，血行不暢，脈絡(luò)受阻，發(fā)為病[1]。因此，痰瘀互結(jié)是T2DM合并NAFLD的主要病機(jī)，治療需以痰瘀同治為指導(dǎo)原則。本研究在痰瘀同治指導(dǎo)下采用丹瓜護(hù)脈口服液治療T2DM合并NAFLD患者，觀察其對患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2020年7月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的T2DM合并NAFLD患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)符合2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(3)痰瘀證符合《糖尿病中西醫(yī)結(jié)合診療規(guī)范》[4]T2DM診療標(biāo)準(zhǔn)中“痰瘀證”中醫(yī)證型，可見心胸窒悶、頭暈?zāi)垦＜爸馏w胖等主癥，舌暗或可見斑點(diǎn)，脈弦滑，伴胸悶氣短、嗜睡、痰多口黏及四肢酸痛等次癥；(4)年齡為18～80歲；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型糖尿病者；(2)繼發(fā)性高血壓者；(3)合并感染性疾病者；(4)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(5)伴糖尿病足、糖尿病腎病等嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥者；(6)合并血液系統(tǒng)疾病者；(7)備孕期、妊娠期與哺乳期婦女；(8)不愿參與本研究者。按照入院先后順序?qū)⒒颊叻譃閷φ战M46例和觀察組46例。對照組患者中，男性26例，女性20例；年齡37～79歲，平均(58.56±9.23)歲；平均體重指數(shù)(BMI)(23.57±1.84) kg/m2；T2DM病程3～13年，平均(7.45±1.88)年。觀察組患者中，男性29例，女性17例；年齡36～78歲，平均(57.94±9.08)歲；平均BMI(23.36±1.91) kg/m2；T2DM病程4～15年，平均(8.03±1.76)年。兩組患者一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均按照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]給予常規(guī)西醫(yī)治療，包括醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、糖尿病健康教育及中等強(qiáng)度體育鍛煉(每周鍛煉時(shí)間>2.5 h)等非藥物治療。按照個(gè)體化目標(biāo)給予控制血糖治療，包括使用口服降糖藥或皮下注射胰島素控制血糖；對于血脂未達(dá)標(biāo)的患者，給予阿托伐他汀鈣片(規(guī)格:以C33H35FN2O5計(jì),10 mg)口服，1次20 mg，1日1次；對于存在高血壓的患者，根據(jù)其病情予以抗高血壓藥治療；伴有肝功能異常的的患者，予以甘草酸二銨膠囊(規(guī)格:50 mg)150 mg，1日3次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用丹瓜方口服液(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院藥劑科制備，院內(nèi)制劑批準(zhǔn)文號：閩藥制字Z20150008；規(guī)格：10 ml)，1次20 ml，1日3次，于餐后服用。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后抽取清晨空腹靜脈血進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)水平檢測。(1)血糖指標(biāo)：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)，糖化血紅蛋白(HbAlc)；(2)血脂指標(biāo)：血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)；(3)肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)；(4)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮素(ET-1)；(5)血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[5]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者治療后臨床癥狀、體征顯著改善，中醫(yī)證候積分較治療前降低≥70%，血脂指標(biāo)明顯改善(TC降低≥20%，TG降低≥40%，HDL升高≥0.26 mmol/L，滿足其中1項(xiàng)即可)；有效：患者治療后臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分較治療前降低≥30%，血脂指標(biāo)改善(TC降低范圍為10%～<20%，TG降低范圍為20%～<40%，HDL升高范圍為0.104～<0.26 mmol/L，滿足其中1項(xiàng)即可)；無效：未達(dá)到上述要求。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組患者的總有效率為89.13%(41/46)，明顯高于對照組的71.74%(33/46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 血糖指標(biāo)

治療前，兩組患者FBG、2 hBG和HbAlc水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者FBG、2 hBG、HbAlc水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者FBG、HbAlc水平與對照組比較的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而2 hBG水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of blood glucose indicators between two groups before and after

2.3 血脂指標(biāo)

治療前，兩組患者TC、TG、HDL和LDL水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者TC、TG和LDL水平均較治療前明顯降低，HDL水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且與對照組比較，觀察組患者的TC、TG和LDL水平明顯更低，HDL水平明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of blood lipids indicators between two groups before and after treatment

2.4 肝功能指標(biāo)

治療前，兩組患者ALT、AST和GGT水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的ALT、AST和GGT水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者ALT、AST和GGT水平與對照組比較的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Tab 4 Comparison of liver function indicators between two groups before and after

2.5 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)

治療前，兩組患者VEGF、ET-1水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的VEGF水平較治療前明顯升高，ET-1水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組患者的VEGF水平與對照組比較明顯更高，而ET-1水平明顯更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較Tab 5 Comparison of vascular endothelial function indicators between two groups before and after treatment

2.6 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前，兩組患者M(jìn)DA、SOD水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的SOD水平較治療前明顯升高，MDA水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組患者的MDA水平與對照組比較明顯更低，而SOD水平明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Tab 6 Comparison of oxidative stress indicators between two groups before and after

2.7 安全性

兩組患者治療過程中均未見心電圖異常，血常規(guī)、尿常規(guī)和腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測結(jié)果無異常。

3 討論

近年來，隨著對中醫(yī)學(xué)的重視，中醫(yī)藥在臨床中的應(yīng)用也越來越廣泛。在T2DM并發(fā)癥中，化痰散結(jié)、活血祛瘀等治療理念逐漸被大眾接受。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，痰瘀同治法能夠延緩糖尿病腎病大鼠腎臟纖維化發(fā)展，具有腎臟保護(hù)作用[6]。此外，化痰祛瘀方還可以緩解糖尿病大鼠心肌微血管和細(xì)胞外間質(zhì)病變[7]。衡先培等[8]對T2DM患者予以痰瘀同治丹瓜護(hù)脈口服液治療，結(jié)果表明，痰瘀同治丹瓜護(hù)脈口服液能夠使T2DM患者的血脂和血糖水平得到明顯改善，且減少主要心血管不良事件發(fā)生。T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝異常，而糖脂指標(biāo)異常升高在中醫(yī)學(xué)中屬于“血濁”范疇，血脂和血糖水平升高均由痰瘀阻滯經(jīng)脈所致，可引發(fā)胸痹等心系病證，需使痰化瘀消，以改善血行，緩解病癥。本研究在痰瘀同治指導(dǎo)下，采用丹瓜護(hù)脈口服液治療T2DM合并NAFLD患者，該藥的主要成分為丹參、瓜蔞、赤芍、僵蠶、法半夏和薤白等，其中丹參、瓜蔞為君藥，兩者均性寒，合用可起到寬胸化痰、清熱祛邪、活血通絡(luò)之效；赤芍、僵蠶為臣藥，可活血祛瘀、化痰降濁；法半夏燥濕化痰，薤白開宣通痹；全方共奏化痰祛瘀之效。本研究中，治療后，兩組患者的FBG、2 hBG、HbAlc、TC、TC、TG、LDL、ALT、AST和GGT水平明顯降低，HDL水平明顯升高，且觀察組患者的2 hBG、TC、TG和LDL水平明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明痰瘀同治指導(dǎo)下使用丹瓜護(hù)脈口服液能更有效降低患者血脂和餐后血糖水平。

現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，丹參中的水溶性酚酸類和脂溶性丹參酮類等物質(zhì)可以減輕炎癥反應(yīng)，改善血脂及血糖代謝，還可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷[9-10]。瓜蔞所含的揮發(fā)性油類、黃酮類等成分的提取物能夠提高血清NO水平，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，發(fā)揮舒張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮的效果[11]。赤芍的主要成分赤芍總苷可以激活纖溶酶原，預(yù)防血栓形成。僵蠶含有草酸銨、核苷堿基及酶等多種物質(zhì)，有利于膽固醇排泄，減少膽固醇合成，促進(jìn)磷脂生成。法半夏功效我燥濕化痰，能夠降低血脂水平和預(yù)防心血管病變。薤白含氮化合物、皂苷等，可起到保護(hù)血管內(nèi)皮、減輕氧化應(yīng)激的作用[12]。綜合現(xiàn)代藥理研究結(jié)果可知，丹瓜護(hù)脈口服液具有抗炎作用，且可以改善血脂和血糖代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮，并能夠發(fā)揮抗氧化效果。本研究對兩組患者血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激情況進(jìn)行了分析，以VEGF、ET-1為血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，以MDA、SOD為氧化應(yīng)激指標(biāo)。VEGF能促使內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，增加內(nèi)皮細(xì)胞生存時(shí)間，同時(shí)可促進(jìn)血管生長，調(diào)節(jié)血管通透性；ET-1可強(qiáng)烈收縮血管，升高血壓，在多種心腦血管疾病的發(fā)生中均有重要作用；SOD為機(jī)體重要抗氧化物，能夠清除個(gè)體新陳代謝所生成的有害物質(zhì)，抗氧化效果顯著，其水平升高代表機(jī)體抗氧化能力增強(qiáng)；經(jīng)脂質(zhì)過氧化作用，不飽和脂肪酸可分解為MDA，MDA可促進(jìn)細(xì)胞變性及壞死，其水平可反映脂質(zhì)過氧化程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清ET-1、MDA水平明顯低于對照組，VEGF、SOD水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示痰瘀同治指導(dǎo)下使用丹瓜護(hù)脈口服液治療可以有效減輕T2DM合并NAFLD患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，痰瘀同治指導(dǎo)下使用丹瓜護(hù)脈口服液治療，能夠更好地調(diào)節(jié)T2DM合并NAFLD患者的血脂和血糖代謝，改善其血管內(nèi)皮功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高治療效果，且無明顯不良反應(yīng)。