恩替卡韋仿制藥與原研藥治療慢性乙型肝炎的療效及安全性研究Δ

謝 英，馬 驍,趙艷玲

(1.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100039; 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是我國(guó)法定傳染病中發(fā)病率居第2位的疾病[1]。我國(guó)現(xiàn)有CHB患者2 000萬(wàn)～3 000萬(wàn)例，僅11%的患者得到規(guī)范的抗病毒治療，而由于治療不及時(shí)等原因，每年約30萬(wàn)人死于乙肝并發(fā)癥[2-3]。核苷酸類似物是CHB的主要治療藥物，恩替卡韋是一線推薦的核苷酸類似物[4]。恩替卡韋分散片(潤(rùn)眾)是第1批“4+7”藥品帶量采購(gòu)中標(biāo)品種，盡管其通過(guò)了仿制藥一致性評(píng)價(jià)，但是人們對(duì)于其在真實(shí)世界中的療效、安全性仍有疑慮[5-6]。本研究為了解恩替卡韋仿制藥在真實(shí)世界中的療效和安全性，開展了多中心的恩替卡韋仿制藥與原研藥24周療效及安全性的比較。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

納入2018年9月至2019年3月于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院及首都醫(yī)科大學(xué)附屬地壇醫(yī)院3家傳染病特色醫(yī)院門診就診的CHB患者資料進(jìn)行回顧性研究。入組患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[7]，同時(shí)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：FRM-EC-018-02-V2.0(20141120)-2019022D]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；入組前12周未使用其他抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)藥物(包括其他商品名的恩替卡韋)；劑量為5 mg/d，空腹服用。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并免疫缺陷性疾病、其他類型肝炎、失代償期肝病、肝癌和腎臟疾病者；入組前12周內(nèi)服用過(guò)糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者。初步符合上述標(biāo)準(zhǔn)的原研藥組患者有2 471例，仿制藥組患者有10 909例。

1.2 方法

從電子病歷系統(tǒng)收集患者門診數(shù)據(jù)，如基線數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、是否存在肝硬化、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗體(HBeAb)和HBV DNA。隨訪時(shí)間為24周，患者隨訪時(shí)間窗為±4周。對(duì)兩組患者的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、對(duì)比分析。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評(píng)估主要指標(biāo)為完全病毒學(xué)應(yīng)答(complete virologic response，CVR)率，次要指標(biāo)為HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。CVR定義為檢測(cè)不到HBV DNA(HBV DNA<100 IU/ml)；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率定義為HBeAg轉(zhuǎn)陰且HBeAb轉(zhuǎn)陽(yáng)。安全性評(píng)估指標(biāo)包括血小板減少率、血肌酸激酶升高率和血肌酐升高率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料及基線特征

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，初步納入原研藥組患者2 471例，仿制藥組10 909例，兩組患者基線資料見表1。

表1 兩組初始納入患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between initial enrolled patients in two groups

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答

經(jīng)進(jìn)一步篩選，排除失訪患者數(shù)據(jù)后，兩組最終納入患者病毒學(xué)應(yīng)答情況比較見表2。未進(jìn)行PSM前，兩組患者CVR的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.374>0.05)；經(jīng)PSM校正基線后，兩組患者CVR的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.576>0.05)。

表2 兩組最終納入患者病毒學(xué)應(yīng)答率比較Tab 2 Comparison of virologic response rates between two groups

2.3 血清學(xué)應(yīng)答

兩組最終納入患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較見表3。未進(jìn)行PSM前，兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.594>0.05)；經(jīng)PSM校正基線后，兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.687>0.05)。未進(jìn)行PSM前，兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075>0.05)；經(jīng)PSM校正基線后，兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.683>0.05)。

表3 兩組最終納入患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換比較Tab 3 Comparison of serological conversion rates between two groups

2.4 安全性

(1)兩組最終納入患者的血小板減少率比較見表4。未進(jìn)行PSM前，兩組患者血小板減少率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.333>0.05)；經(jīng)PSM校正基線后，兩組患者血小板減少率的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.340>0.05)。(2)兩組最終納入患者的血肌酐升高率比較見表5。未進(jìn)行PSM前，兩組患者血肌酐升高率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.435>0.05)；經(jīng)PSM校正基線后，兩組患者血肌酐升高率的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.435>0.05)。(3)兩組最終納入患者的血肌酸激酶升高率比較見表6。未進(jìn)行PSM前，兩組患者血肌酸激酶升高率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.952>0.05)；經(jīng)PSM校正基線后，兩組患者血肌酸激酶升高率的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.952>0.05)。

表4 兩組最終納入患者血小板減少率比較Tab 4 Comparison of thrombocytopenia rates between two groups

表5 兩組最終納入患者血肌酐升高率比較Tab 5 Comparison of creatinine kinase elevation rates between two groups

表6 兩組最終納入患者血肌酸激酶升高率比較Tab 6 Comparison of creatine kinase elevation rates between two groups

3 討論

恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，也是目前一線治療CHB的藥物中最早進(jìn)入我國(guó)的口服抗病毒藥[9]。24個(gè)國(guó)家的臨床研究結(jié)果均證實(shí)了恩替卡韋仍是高效、安全且低耐藥的CHB治療藥物[10]。然而，恩替卡韋的長(zhǎng)期療效還受制于藥物的依從性[10-11]。國(guó)內(nèi)CHB患者的依從性較低，與抗病毒藥的經(jīng)濟(jì)性密切相關(guān)[12]。第1批“4+7”城市集中帶量采購(gòu)納入了恩替卡韋分散片(潤(rùn)眾)，不僅降低了患者藥費(fèi)負(fù)擔(dān)，同時(shí)對(duì)CHB并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率可能會(huì)有間接影響。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的核心是生物等效性[13]。目前已有多個(gè)恩替卡韋品種通過(guò)了仿制藥一致性評(píng)價(jià)。徐京杭等[14]的前瞻性隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究結(jié)果證實(shí)，通過(guò)生物等效性研究的恩替卡韋仿制藥與原研藥在臨床有效性和安全性方面相當(dāng)。恩替卡韋仿制藥的研究既應(yīng)關(guān)注其與原研藥的生物等效性，也要關(guān)注其在真實(shí)世界中與原研藥的療效和安全性是否相同[15]。恩替卡韋分散片(潤(rùn)眾)已于2017年通過(guò)了仿制藥一致性評(píng)價(jià)，具有與原研藥的生物等效性，但仍需要真實(shí)世界研究結(jié)果證實(shí)其療效與安全性，為其臨床大規(guī)模應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24周的早期病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA轉(zhuǎn)陰)是CHB抗病毒治療效果的重要參考指標(biāo)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，恩替卡韋仿制藥24周的CVR與原研藥的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，通過(guò)基線數(shù)據(jù)校正后仍發(fā)現(xiàn)兩者均可達(dá)到相似的早期病毒學(xué)應(yīng)答。此外，兩者在24周的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(包括HBeAg清除伴或不伴HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換)也無(wú)差異。上述結(jié)果表明在真實(shí)世界中，恩替卡韋仿制藥早期的抗病毒療效不劣于原研藥。

恩替卡韋安全性評(píng)價(jià)主要依賴于主動(dòng)的或被動(dòng)的不良反應(yīng)報(bào)告。本研究中的研究對(duì)象為門診患者，不良反應(yīng)報(bào)告難以獲得，故以客觀實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。核苷酸類似物相關(guān)不良反應(yīng)主要包括腎功能損傷、低磷性骨病、肌損傷、乳酸酸中毒和周圍神經(jīng)病等[18]。恩替卡韋可引起肌損傷、血小板減少及血肌酐升高等不良反應(yīng)[19-20]，故本研究納入的客觀指標(biāo)為血肌酸激酶、血小板及血肌酐。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋仿制藥24周的肌酸激酶升高率、血小板減少率及血激酐升高率與原研藥的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，該結(jié)果可在一定程度上反映恩替卡韋仿制藥的安全性不劣于原研藥。

綜上所述，在真實(shí)世界中，恩替卡韋仿制藥早期抗病毒療效和安全性與原研藥相似。但是，本研究為多中心、回顧性研究，失訪患者較多，門診患者可采集到的信息有限，隨訪周期較短，需要進(jìn)一步的深入研究。