中硼硅玻璃與藥用玻璃瓶生產(chǎn)

王明瑞

2020年，新冠疫情肆虐全球，阻止疫情最有效的解決方法無疑就是注射疫苗。我國新冠疫苗的儲藏和推廣使用受到原材料短缺、冷鏈運輸設備不足等因素制約，因此在疫苗上市前，出現(xiàn)疫苗容器嚴重緊缺情況。目前，中國無法穩(wěn)定量產(chǎn)可以滿足國際標準的高質量藥用玻璃。因此，有專家說“裝疫苗的玻璃瓶的產(chǎn)量，比疫苗還困難！[1]”中國科學技術高度發(fā)展，制造盛放疫苗的瓶子真的有那么困難嗎？

1? 藥用玻璃概述

玻璃，是很奇妙的混合物，是多種金屬、非金屬氧化物未結晶而冷卻的形態(tài)，形成玻璃態(tài)后，就會變硬變脆。以金屬鐵為例，熔融后迅速冷卻可制得金屬玻璃，硬度大，但是比較脆。

1.1? 玻璃分類

1.1.1? 根據(jù)氧化物組成分類

玻璃根據(jù)氧化物組成，可以細分為鈉鈣硅系玻璃（Na2O·CaO·6SiO2）、硼系玻璃（添加B2O3）、鉛系玻璃（添加PbO2）和純石英玻璃（SiO2）等。鈉鈣硅系玻璃常用作建筑玻璃;硼系玻璃則多用于制作化學實驗容器，耐熱的玻璃杯;加鉛后的玻璃有質感、更加透徹，可用來制作工藝玻璃制品或者高檔酒杯;最高檔的是石英玻璃，可以制作高檔玻璃制品，各種鏡片，甚至天文望遠鏡等[2]。

1.1.2? 根據(jù)顏色分類

玻璃根據(jù)顏色可分為普通玻璃、超白玻璃（無色玻璃）、有色玻璃、變色玻璃、彩虹玻璃[3]。普通玻璃中存在少量亞鐵，呈現(xiàn)淺綠色。超白玻璃是高透明玻璃，是高品質、多功能的新型高檔玻璃。變色玻璃是以稀土元素氧化物為著色劑的有色玻璃。彩虹玻璃是加入大量氟化物、少量的敏化劑和溴化物制成高級玻璃。有色玻璃最為常見，在熔制玻璃時加入0.4%～0.7%的玻璃著色劑，得到各種顏色的玻璃：氧化亞鐵（FeO）或氧化鉻（Cr2O3）產(chǎn)生綠色，氧化鈷（Co2O3）產(chǎn)生藍色，二氧化錫（SnO2）或氟化鈣（CaF2）產(chǎn)生乳白色，鈾（U）化合物產(chǎn)生黃綠熒光。玻璃有時會跟酸堿發(fā)生反應，顏色會發(fā)生改變。

1.1.3? 根據(jù)使用領域分類

根據(jù)使用功能的不同，玻璃可以分為普通玻璃與特種玻璃。特種玻璃中包括防護玻璃、微晶玻璃、玻璃纖維、玻璃絲、玻璃紙。隨著科技發(fā)展，高科技生產(chǎn)的新玻璃有強大的使用功能，在光學、信息學、生物醫(yī)學、能源、環(huán)保領域可以發(fā)揮不可替代的作用。例如光電子信息玻璃材料、生物與醫(yī)用玻璃材料、能源玻璃材料、智能玻璃材料、生態(tài)環(huán)境材料等[4]。

1.2? 藥用玻璃分類

大輸液（如生理鹽水等）一般是用醫(yī)藥塑料容器灌裝。在無菌區(qū)內使用吹灌封技術直接將藥品灌裝在剛剛成型的塑料容器內，然后再做終端滅菌后送到醫(yī)療機構使用。小容量的（100mL以下）注射藥品一般灌裝在玻璃容器內，因為玻璃容器相對更加穩(wěn)定，較難與藥品發(fā)生相互反應。目前藥用玻璃瓶依舊是主流，藥用玻璃用于注射用制劑和生物制劑等產(chǎn)品包裝，因此玻璃的化學穩(wěn)定性直接影響藥品質量。藥用玻璃按化學組成和產(chǎn)品性能分為硼硅玻璃、鈉鈣玻璃。硼硅玻璃又可分為3.3硼硅玻璃、5.0中性（硼硅）玻璃。藥用玻璃分類詳見表1所示[5]。

1997年，國際標準化組織發(fā)布的ISO 12775《正常大規(guī)模生產(chǎn)的玻璃成份分類及其試驗方法》中定義硼硅玻璃（包括中性玻璃）含三氧化二硼（B2O3）大于8%。按照此國際標準，我國藥用玻璃瓶行業(yè)多年來廣泛應用的B2O3含量6%左右的玻璃材質〔α=（6.2～7.5）×10-6/K〕，不能稱為硼硅玻璃。這類玻璃在我國已生產(chǎn)使用多年，因此B2O3的含量符合5%～8%的玻璃被規(guī)定為低硼硅玻璃。簡單理解就是達不到標準的低標產(chǎn)品。

2? 藥用玻璃性能

2.1? 藥用玻璃使用情況

在藥典中，藥用玻璃被劃分I類、II類、III類，I類高品質硼硅玻璃適用于注射劑類藥物包裝，III類鈉鈣玻璃用于口服液和固體藥物的包裝，不適用注射劑類藥物。常見的藥用玻璃瓶使用情況如圖1所示。從成本上分析，鈉鈣玻璃低于低硼玻璃，低硼玻璃低于中硼玻璃;性能正好相反。國內藥用玻璃使用仍以低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃為主。

2.2? 藥用玻璃性能分析

藥用玻璃的耐水性是非常重要的參數(shù)。在特定條件下單位質量玻璃析出堿的量，用消耗的0.02mol/L的VHCl來表示。玻璃表面析出堿的量越少，耐水性等級越高，對水性藥物影響就越小。簡單理解就是材料性質越穩(wěn)定，玻璃耐水性越好，就不容易和接觸到的溶劑發(fā)生化學變化，保存的疫苗也就越安全可靠[6]。常用藥用玻璃性能比較見表2。

管制技術在玻璃管加熱熔斷時，硼硅酸玻璃中的硼酸鈉（NaBO3）會蒸發(fā)，從玻璃中逸出。加入藥物或疫苗液體后，硼就可能溶解在藥物中。同時，玻璃瓶加工成型時最脆弱的部位會被腐蝕，玻璃中的金屬也會溶解，玻璃表面形成一層腐蝕層，這層玻璃頭皮屑會隨著時間脫落，懸浮在藥液里，對人體健康造成潛在危險[7]。

3? 藥用玻璃瓶制造

3.1? 玻璃瓶制造技術

3.1.1? 人工吹制

人工吹制玻璃是一項古老的工藝?；竟ば驗樘袅稀∨荨笈荨党尚汀ㄐ?，以及在爐前熱加工包括：切口→擴口→磨口→烘口整形→退火等步驟。由于人工吹制過程會耗費大量人工，并且產(chǎn)品標準化程度低，現(xiàn)在使用較少，主要用來制造藝術品。

3.1.2? 模制工藝

目前，生產(chǎn)醫(yī)藥玻璃瓶主要是模制工藝和管制工藝。模制工藝是讓玻璃液通過專用模具一次成型。一般包含裝料→瓶口成型→吹成型坯（壓成型坯）→型坯翻送→吹氣成型多步工藝。這種制作具有工藝步驟少、難度低的特點，但醫(yī)藥玻璃瓶的瓶壁較厚，適合來制作輸液瓶、口服液瓶等較大的瓶子。

3.1.3? 管制工藝

醫(yī)藥玻璃瓶在運輸?shù)念嶔み^程中容易破損，通常使用管制工藝。管制工藝步驟復雜，生產(chǎn)難度大，需要先后經(jīng)歷2次成型工藝。首先，要把熔化狀態(tài)的玻璃液拉成細長管狀，拉出直徑和厚度均勻的中空管子;用火焰烤管子，通過精切、圓口，完成一次成型。然后，對玻璃管進行再加工，經(jīng)歷加熱制頸、制底等工序，最終二次成型。通過管制工藝生產(chǎn)出來的瓶子相對更薄，厚度均勻，容量小，較為美觀。目前，包括疫苗在內的許多生物制劑藥瓶一般采用管制工藝（見圖2）。

3.2? 中硼硅玻璃市場及展望

3.2.1? 制造工藝

中硼硅玻璃熔點高，而且液態(tài)時粘度高。因此。無論是壓模、拉管或成型難度都遠高于普通玻璃。

中硼硅玻璃的模制技術相對簡單，近年來，國內醫(yī)藥玻璃已經(jīng)實現(xiàn)了技術突破，中硼硅模制瓶整體價格將會進一步下降。在管制工藝方面，中硼硅玻璃前段窯爐拉管技術，基本被海外壟斷。德國肖特集團（SCHOTT）、美國康寧（CORNING）公司、日本電氣硝子（NEG）株式會社3家公司壟斷了中性硼硅玻璃的生產(chǎn)，僅此3家公司的市占率就達到了80%。其中德國SCHOTT年產(chǎn)量達25萬t，占據(jù)了全球一半的市場份額[9]。國內雖然有近百家從事藥用玻璃包裝的公司，但在進行中硼硅玻璃管的自主研發(fā)過程中，依然沒有完全解決氣泡線、結瘤和外徑穩(wěn)定性等問題，因此也沒有能實現(xiàn)中硼硅管制瓶的量產(chǎn)。目前，國內多數(shù)企業(yè)主要是從外企手里購買已成型的玻璃管，再進行二次成型過程。

3.2? 市場發(fā)展

質量提升與技術革新，離不開高成本投入和高消費能力支撐。改革開放初期，我國造不起，也用不起中性硼硅玻璃。但在實際生產(chǎn)中出現(xiàn)了中硼硅玻璃的全面縮水版——低硼硅玻璃。它的耐水性較好，但與中硼硅玻璃相比，熱膨脹系數(shù)大，容易破碎，從而產(chǎn)生炸裂紋與玻璃屑。在同等條件下，堿的析出量是中硼硅玻璃2倍多。這種玻璃瓶只適合儲存一些對化學穩(wěn)定性要求不高的普通的抗生素粉針劑和口服液等藥品。長期以來，我國低硼硅玻璃產(chǎn)量不足，但是夠用。可以說，低硼硅玻璃推動了我國藥品玻璃行業(yè)的迅速發(fā)展，實現(xiàn)了第一波國產(chǎn)化。

市場需求決定產(chǎn)業(yè)發(fā)展。國內低硼硅玻璃管價格約為6 000～7 000元/t，

而中性硼硅玻璃管價格約為27 000元/t，

是國內低硼硅玻璃的3.9～4.5倍。如果采用中性硼硅玻璃包裝，藥用瓶的成本就要達到0.15元。目前臨床95%的小容量注射劑，每支價格只有0.1～0.2元，低的可能只有幾分錢（維生素B6注射劑招標價格就大約是0.06元）這給制劑企業(yè)帶來一定的成本壓力，因此下游制劑企業(yè)采用中性硼硅玻璃的意愿較小。

目前，美國、歐洲均已經(jīng)強制要求所有注射制劑和生物制劑的包裝材料必須使用中硼硅玻璃。中國藥用玻璃年用量大約為30萬t，中性硼硅玻璃使用量僅占藥用玻璃市場總份額的僅有7%。未來的5～10年，將會有30%～40%的藥用玻璃瓶由低硼硅玻璃升級為中硼硅玻璃，每年有9萬～12萬t的需求。管制瓶的需求量明顯高于模制瓶。

3.3? 未來展望

玻璃易碎，天然就近選擇市場。中國廣闊的市場，吸引眾多藥玻企業(yè)投入研發(fā)，一旦國產(chǎn)藥玻技術突破，實現(xiàn)量產(chǎn)，加上成本優(yōu)勢，從進口轉向國產(chǎn)是必然趨勢。國家發(fā)展和改革委員會已將一級耐水藥用玻璃列入《產(chǎn)業(yè)結構調整指導目錄》中的鼓勵類[8];中國醫(yī)藥包裝協(xié)會鼓勵中性硼硅玻璃的推廣使用。國家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)國際標準，提升國家標準，提高藥企需求，倒逼藥玻企業(yè)技術改造升級。隨著我們改善生活品質和衛(wèi)生保健意識的增強，相信多方共同努力，在不遠未來，高質量的中性硼硅玻璃將必然逐步取代低硼硅玻璃，成為藥用包裝的主要選擇材料。

10.19599/j.issn.1008-892x.2021.04.014

基金項目：2020年度開封市政府決策研究課題（KFKTB2020-12：構建開封市現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)體系及壯大主導產(chǎn)業(yè)的思路與對策研究）;開封市2020年科技發(fā)展計劃項目（2002006）。

參考文獻

[1] 汪詰.生產(chǎn)疫苗玻璃瓶比生產(chǎn)疫苗更難嗎？尋找真相并不容易[EB/OL].（2020—07—15）.https：//www.thepaper.cn/newsDetail_forward_8280422.

[2] 汪歡，游茜，伍曉春.材料世界的明星——百變玻璃[J].化學教育（中英文），2017，38（21）：1—5.

[3] 袁怡松.顏色玻璃（一）──基本原理[J].玻璃與搪瓷，1996（4）：54—57，61.

[4] 王德憲.功能玻璃現(xiàn)狀及發(fā)展前景[M]//中國科學技術協(xié)會、吉林省人民政府.新世紀 新機遇 新挑戰(zhàn)——知識創(chuàng)新和高新技術產(chǎn)業(yè)發(fā)展（上冊）.中國科學技術協(xié)會、吉林省人民政府：中國科學技術協(xié)會學會學術部，2001：1.

[5] 正常大規(guī)模生產(chǎn)合成的玻璃成分分類指南及其試驗方法：ISO 12775-1997[S].

[6] 國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局，中國國家標準化管理委員會.藥用玻璃及其玻璃容器堿溶出量試驗方法：GB/T 4771-2015[S]. 北京：中國標準出版社.

[7] 國家技術監(jiān)督局.藥用玻璃管：GB/T 12414-1995 [S].北京：中國標準出版社.

[8] 國家發(fā)展和改革委員會.《產(chǎn)業(yè)結構調整指導目錄》鼓勵類——新型藥用包裝材料與技術的開發(fā)和生產(chǎn)[Z].2019-10-30.