飛秒激光輔助超乳白內障吸除聯(lián)合MFIOL植入術療效和安全性的Meta分析

葛慧敏，晏維玲，徐向忠，蔣 沁

0引言

白內障(cataract)是全世界范圍內首要致盲性眼部疾病。據統(tǒng)計，80歲以上老年人群中白內障患病率為92.6%，55～64歲人群中白內障患病率為3.9%[1]。年齡、吸煙、紫外線照射、糖尿病、外傷和青光眼等眼部疾病均是導致白內障發(fā)病的危險因素[2]。超聲乳化白內障吸除(conventional phacoemulsification, CP)聯(lián)合人工晶狀體植入手術是目前臨床上治療白內障的主要有效方法，具有術中操作簡便、術后并發(fā)癥少和安全性高等特點[3]。隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，白內障患者對術后視覺質量的要求越來越高，白內障手術已進入屈光治療時代。飛秒激光輔助白內障超聲乳化吸除術(femtosecond laser-assisted cataract surgery, FLACS)于2009年首次運用于臨床，較傳統(tǒng)白內障超聲乳化技術能更精準地切開晶狀體前囊膜、預劈核和制作個性化的角膜切口[3]，從而獲得更高質量的術后視覺[4]。屈光性白內障手術不僅包括術中精準的手術操作，個性化屈光性人工晶狀體的選擇也是影響患者術后視功能恢復的重要因素。多焦點人工晶狀體(multifocal intraocular lens,MFIOL)在臨床上的成功應用，為患者提供了更好的術后全程視力，以適應不同距離的用眼需求，目前主要包括折射型多焦點人工晶狀體(refractive multifocal intraocular lens, RMIOL)、衍射型多焦點人工晶狀體(diffractive multifocal intraocular lens, DMIOL)、折射-衍射型多焦點人工晶狀體(hybrid multifocal intraocular lens, HMIOL)[5]。FLACS聯(lián)合MFIOL植入術已逐漸成為高端屈光性白內障手術的常規(guī)治療方式。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)性評估飛秒激光輔助白內障超聲乳化吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入(FLACS-MFIOL)與傳統(tǒng)白內障超聲乳化吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入(CP-MFIOL)的文獻，比較兩種手術方式術后視力恢復、等效球鏡度(spherical equivalent, SE)、人工晶狀體擬調節(jié)力(pseudophakic accommodation)、術中累積乳化能量(cumulative dissipated energy, CDE)和角膜內皮細胞密度(endothelial cell density, ECD)等五項指標，以期為屈光性白內障手術臨床診療提供循證醫(yī)學證據。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1檢索策略計算機分別使用PubMed、EMbase、Cochrane及OVID等數據庫檢索英文文獻，中國知網(CNKI)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(SinoMed)和萬方數據庫檢索中文文獻。收集國內外期刊發(fā)表關于FLACS-MFIOL與CP-MFIOL的對照研究。英文檢索詞為“Femtosecond laser”“Cataract Extraction”和“Multifocal Intraocular lens”，中文檢索詞為“飛秒激光”“白內障手術”和“多焦點人工晶狀體”。檢索時間限定在2010-01/2020-11。

1.1.2納入標準(1)隨機對照或非隨機對照研究；(2)可獲得完整全文；(3)研究對象需為成年白內障患者，年齡大于18歲，性別不限；(4)研究同時具有對照組(CP-MFIOL)和觀察組(FLACS-MFIOL)；(5)研究中至少包含以下主要研究指標之一：術前裸眼視力、術后未矯正遠視力(uncorrected distance visual acuity，UDVA)、未矯正近視力(uncorrected near visual acuity，UNVA)、矯正遠視力(corrected distance visual acuity，CDVA)、SE、擬調節(jié)力、CDE和ECD。

1.1.3排除標準(1)綜述、會議相關文獻；(2)非對比性研究；(3)研究對象既往行其他眼部手術、眼外傷或合并其他眼部疾??；(4)青少年白內障治療研究或動物實驗研究；(5)研究中無對照組；(6)研究中缺少上述主要結局指標。

1.2方法

1.2.1文獻質量評價本研究由2名研究者進行獨立文獻搜索和質量評價，互相討論解決研究中的歧義問題，或交由第三方評判。隨機對照試驗質量評價使用“Cochrane偏倚風險評估工具”。非隨機對照試驗采用非隨機對照試驗方法學評價指標(methodological index for non-randomized studies，MINORS)進行評價，評價指標共12條，每一條分為0～2分，0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了并提供了充分的信息。MINORS評分≥13分即可納入研究。

1.2.2數據提取和分析兩名獨立作者將納入文獻中所有數據提出，包括：文章題目、第一作者姓名、發(fā)表時間、研究對象人數、年齡和病變、分組情況、干預措施、相關結局指標和隨訪時間，必要時需聯(lián)系納入文獻研究者本人以獲取原始數據，相互交叉比較提取數據后，若存在分歧，則由第三方協(xié)調解決。

2結果

2.1文獻檢索結果及納入研究特征本研究共檢索英文文獻97篇，中文文獻9篇，共計106篇。根據上述文獻納入標準和排除標準，共有10篇文獻符合(其中1篇包含兩組對比數據)，均為FLACS-MFIOL與CP-MFIOL相對比。其中6篇為隨機對照研究(randomized controlled trials，RCT)，4篇為回顧性隊列研究。研究對象共計1045眼。其中FLACS-MFIOL組共515眼，CP-MFIOL組共530眼。所有研究對象年齡55.62～67.48歲，每組樣本量為9～107例，隨訪時間為術后1d～1a，見圖1，表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2質量評價納入的RCT研究采用Cochrane偏倚風險評估工具進行文獻質量評價，均具有較高的質量，見圖2、3。納入的回顧性隊列研究采用MINORS評分量表進行文獻質量評價，均具有較高質量，見表2。

圖2 納入研究的風險偏倚圖。

表2 納入非隨機對照試驗MINORS評分表分

2.3Meta分析結果

2.3.1術后裸眼視力對比共有9篇納入的研究[6-14]隨訪了FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后1d，1wk，1、3mo，1a UDVA變化，分析發(fā)現(xiàn)兩組間差異無統(tǒng)計學意義[均數差(mean difference，s)：-0.02，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)-0.05，0.01，P=0.13；s：-0.01，95%CI-0.03，0.01，P=0.24；s：-0.03，95%CI-0.06，0.00，P=0.05；s：-0.03，95%CI-0.14，0.08，P=0.59；s：-0.03，95%CI-0.06，0.00，P=0.10]，術后3mo隨訪對比中，各個研究間異質性明顯(I2=97%,P<0.01)，故采用隨機效應模型評估。共有5篇納入研究[6-9,14]隨訪了FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后1d，1wk，3mo，1a UNVA變化，也未發(fā)現(xiàn)明顯差異(s：0.04，95%CI-0.04，0.12，P=0.30；s：0.04，95%CI-0.06，0.13，P=0.47；s：0.00，95%CI-0.04，0.04，P=0.97；s：0.03，95%CI-0.06，0.12，P=0.54)。術后1d，1wk，1a隨訪對比中，各個研究間異質性明顯(I2=53%,P=0.12；I2=74%,P=0.05；I2=82%,P=0.02)，故采用隨機效應模型。術后1mo兩組間UNVA差異具有統(tǒng)計學意義(s：0.03，95%CI0.00，0.06，P=0.04)，見圖4、5。研究發(fā)現(xiàn)術后3mo UDVA異質性較大，因此依次排除單個研究進行敏感性分析以評價結果穩(wěn)定性，結果顯示，任意剔除一項研究后合并效應值I2均相接近，提示研究結果穩(wěn)定，見表3。

圖4 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后不同時間UDVA(LogMAR)比較的Meta分析 A：術后1d；B：術后1wk；C：術后1mo；D：術后3mo；E：術后1a。

表3 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后3mo UDVA比較的敏感性分析(逐一剔除研究)

圖3 納入研究的風險偏倚總圖。

2.3.2術后等效球鏡度分析納入分析的4篇研究[6-9]中報道了術后等效球鏡度對比分析結果，提示FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組之間無明顯統(tǒng)計學意義(s：0.06，95%CI-0.02，0.15，P=0.14)，見圖6。對所納入研究進行敏感性分析，合并效應量I2小于50%，P值大于0.1，提示研究結果穩(wěn)定可靠，見表4。

表4 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后SE比較的敏感性分析(逐一剔除研究)

圖6 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后SE比較的Meta分析。

2.3.3人工晶狀體擬調節(jié)力符合納入標準的3篇研究[10-11,15]均對術后人工晶狀體擬調節(jié)力進行對比分析，發(fā)現(xiàn)FLACS-MFIOL與CP-MFIOL組間在視遠和視近調節(jié)力均具有顯著差異(s：0.57，95%CI0.42，0.72，P<0.001；s：1.32，95%CI0.99，1.64，P<0.001)，見圖7。分析兩組術后視遠和視近調節(jié)力異質性較小，進行敏感性分析，即逐一剔除文獻法發(fā)現(xiàn)合并效應結果I2均小于50%，P值均大于0.1，說明本項結果是可靠且穩(wěn)定，見表5。

表5 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后視遠和視近擬調節(jié)力比較的敏感性分析(逐一剔除研究)

圖7 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后視遠和視近擬調節(jié)力比較的Meta分析 A：術后視遠擬調節(jié)力；B：術后視近擬調節(jié)力。

2.3.4CDE 納入分析的3篇研究[6,10-11]中均針對Ⅱ和Ⅲ級核術中CDE進行分析，發(fā)現(xiàn)FLACS-MFIOL在Ⅱ級和Ⅲ級核術中CDE均明顯低于CP-MFIOL組，組間差異性顯著(s：-1.94，95%CI-2.59，-1.30，P<0.01；s：-3.81，95%CI-5.66，-1.96，P<0.01)。其中因Ⅲ級核術中CDE對比分析中發(fā)現(xiàn)納入文獻異質性較大(I2=61%,P=0.05)，故采用了隨機效應模型分析，并通過逐一剔除文獻后，對其進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)合并結果均P>0.01，但異質性仍存在，考慮Robert Edward Ty Ang1 2018[6]研究可能是導致發(fā)生異質性的原因，見表6。

表6 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組Ⅱ級和Ⅲ級核術中CDE比較的敏感性分析(逐一剔除研究)

圖5 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后不同時間UNVA(LogMAR)比較的Meta分析 A：術后1d；B：術后1wk；C：術后1mo；D：術后3mo；E：術后1a。

2.3.5ECD 本研究對FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后ECD進行對比分析，共有5篇研究[6,10-11,13,15]報道相關數據發(fā)現(xiàn)FLACS-MFIOL組ECD要顯著高于CP-MFIOL組，具有統(tǒng)計學意義(s：111.75，95%CI86.27，137.23，P<0.01)，研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.56)，見圖9。采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果無實質性改變，表明本研究Meta分析結果穩(wěn)健性良好，見表7。

表7 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后ECD比較的敏感性分析(逐一剔除研究)

圖9 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組術后ECD比較的Meta分析。

2.3.6發(fā)表偏倚分析分別對本研究術后裸眼視力、SE、擬調節(jié)力、CDE和ECD進行發(fā)表偏倚分析，Begger檢驗結果顯示，所有指標P值均>0.05，提示所納入文獻存在發(fā)表偏倚可能性較小，見表8。

表8 Begger檢驗分析各項研究發(fā)表偏倚

3討論

2009年Nagy等[3]首次將飛秒激光技術運用到白內障術中切開前囊膜和激光劈核過程中，較傳統(tǒng)超聲乳化白內障吸除術，術中操作更加精準，降低術后并發(fā)癥的發(fā)生。2010年美國食品和藥品管理局正式批準了LenSx飛秒激光運用于白內障手術治療過程中。Crozafon等[16]研究者通過回顧性觀察分析496例飛秒激光輔助超聲乳化白內障吸除術和811例傳統(tǒng)超聲乳化白內障吸除術發(fā)現(xiàn)，飛秒激光輔助技術能夠有效降低術中累積超聲乳化能量，減少術中造成的機械性損傷，從而獲得更加穩(wěn)定的術后視力并減少術后并發(fā)癥的發(fā)生。

圖8 FLACS-MFIOL和CP-MFIOL組Ⅱ級和Ⅲ級核術中CDE比較的Meta分析 A：Ⅱ級核；B：Ⅲ級核。

21世紀后白內障手術發(fā)展已進入屈光性治療時代，正在逐漸取代以復明為主要目的的傳統(tǒng)白內障手術治療。多焦點人工晶狀體的植入是白內障手術進入屈光時代的標志之一。從傳統(tǒng)單焦點人工晶狀體到多焦點人工晶狀體的應用，大大改善了單焦點人工晶狀體植入術后單一焦點視物的局限性，為患者提供了更佳的術后遠、近視力。2016年Calladine等[17]研究者通過分析20篇關于對比多焦點人工晶狀體植入術和單焦點人工晶狀體植入術療效，發(fā)現(xiàn)多焦點人工晶狀體植入術后可獲得更優(yōu)的近距離視力，大大降低術后戴鏡率。其中HMIOL晶狀體的獨特設計不僅為患者提高了遠、近視力，同時改善術后對比敏感度，減少術后炫光等不適。Dyrda等[18]研究者通過對比分析患者160例320眼植入不同類型人工晶狀體術后視覺效果發(fā)現(xiàn)，HMIOL使患者獲得最優(yōu)術后遠、中和近距離視力，術后滿意度最高。在彌補多焦點人工晶狀體術后對比敏感度低的缺陷方面，一種新型的多焦點人工晶狀體—連續(xù)視程人工晶狀體，通過延長焦點范圍，為患者提供了較其他多焦點人工晶狀體更為優(yōu)效的近距離閱讀體驗和滿足其用眼需求，同時明顯改善術后對比敏感度，減輕患者術后不適感[19]。

因此，面對屈光性白內障手術時代的發(fā)展需求，如何做到精準的術中操作和滿足患者術后不同的視力需求成為了亟需解決的問題。飛秒激光輔助超聲乳化白內障吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入手術的綜合治療方式，較傳統(tǒng)白內障治療而言，可滿足患者術后更高的視覺質量要求，現(xiàn)已逐漸成為高端屈光性白內障手術的常規(guī)術式。飛秒激光輔助技術能否擴大多焦點人工晶狀體植入的優(yōu)勢，從而進一步提高患者術后視覺質量、減少術中和術后并發(fā)癥成為了學術界研究的熱點。近年來，國內外學術期刊上發(fā)表相關研究共計106篇，各項研究結果對飛秒激光輔助白內障吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入術治療較傳統(tǒng)術式相比結果褒貶不一。

本研究對納入的10篇文獻進行分析，發(fā)現(xiàn)飛秒激光輔助超聲乳化白內障吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入對術后短期和1a患者的遠、近視力恢復較傳統(tǒng)超聲乳化白內障吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入并無明顯差異性，飛秒激光輔助技術并不能明顯提高多焦點植入術后患者遠、近視力。其中有4篇研究對術后患者SE進行對比，二組間也不具有明顯差異性。該研究結果與2020年Lancet發(fā)表的一項多中心隨機對照實驗結果吻合，其通過對比分析704例飛秒激光輔助白內障超聲乳化吸除術和685例傳統(tǒng)超聲乳化吸除術術后療效發(fā)現(xiàn)，飛秒激光輔助技術的運用并不能顯著提高患者術后視力，較傳統(tǒng)超聲乳化白內障手術而言無明顯優(yōu)勢[20]。

但是，屈光性白內障手術術后視力不能作為評價手術療效的唯一指標。術后視物清晰度、舒適度、穩(wěn)定性也同樣需得到廣泛的重視。本研究所納入文獻中并未對患者其他視覺質量評價指標進行對比分析。飛秒激光技術輔助白內障術中精準、完整地切開晶狀體前囊膜，使人工晶狀體的居中性和穩(wěn)定性增加[21]，尤其對特殊設計的人工晶狀體，如Toric散光型人工晶狀體，可有效地減少術后像差和散光等。Cao等[22]研究發(fā)現(xiàn)飛秒激光技術輔助白內障聯(lián)合Toric人工晶狀體植入術較傳統(tǒng)手術能長期有效地降低術后人工晶狀體旋轉的發(fā)生率，使患者獲得更加穩(wěn)定的術后視覺質量。此外，利用飛秒激光輔助角膜切口的精準制作也能顯著降低角膜高階像差，提高患者術后視覺質量[23]。因此，建議在評估飛秒激光輔助白內障超聲乳化吸除術，尤其聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入術后療效的研究中，應納入像差、散光等評估指標，以期獲得術后完整的視覺質量恢復數據。

擬調節(jié)力最早是1979年由Sugitani發(fā)現(xiàn)在部分白內障聯(lián)合人工晶狀體植入術后的患者仍具有一定程度視近的閱讀能力。多焦點人工晶狀體的設計使其同時具有2個以上的焦點，光線通過人工晶狀體折射后在視網膜上形成屈光力像差≥3.0D的物像，通過大腦皮質選擇性抑制從而適應不同距離的視物需求[24]。本研究納入的3篇文獻分析發(fā)現(xiàn)，飛秒激光輔助技術能使行白內障聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入的患者術后獲得更佳視近和視遠擬調節(jié)力。研究表明影響擬調節(jié)力的因素包括瞳孔大小、角膜多焦點效應、眼軸長度、人工晶狀體植入位置和人工晶狀體移動度等[25]。多焦點人工晶狀體植入術中，通過飛秒激光輔助角膜切口的精準制作有效降低術后由切口造成的角膜散光，以增加術后擬調節(jié)力。同時，晶狀體前囊膜精準切開提高術后人工晶狀體的居中性和人工晶狀體與囊膜間穩(wěn)定性，利于“囊袋-人工晶狀體”整體移動，從而增加術后擬調節(jié)力。綜上，如何設計吻合飛秒激光精準前囊膜切口的人工晶狀體，減少術后囊袋皺縮綜合征對人工晶狀體位置的影響，增加人工晶狀體的擬調節(jié)力是未來高端屈光性白內障手術發(fā)展的新方向。

CDE和ECD是評價超聲乳化白內障吸除術術中及術后并發(fā)癥的關鍵指標。納入研究中共有3篇文獻對術中CDE進行分析，發(fā)現(xiàn)飛秒激光輔助技術能降低Ⅱ級和Ⅲ級晶狀體核的患者術中CDE，減少超聲能量對眼內結構的損傷。5篇文獻對術后ECD進行對比，發(fā)現(xiàn)較傳統(tǒng)白內障手術方式，飛秒激光輔助技術顯著減低術后ECD的損失。上述研究表明，飛秒激光輔助白內障手術術中晶狀體預劈核可減少超乳能量和機械性操作所造成的醫(yī)源性損傷，降低術后角膜內皮失代償、大泡性角膜病變等并發(fā)癥發(fā)生率[26]，拓展了飛秒激光對不同類型白內障患者的應用范圍。飛秒激光輔助技術應用于角膜內皮數量較少的復雜性白內障患者(如青光眼術后白內障和硬核白內障)，可減少術中CDE和有效乳化時間(effective phaco time,EPT)，減少術后內皮細胞丟失[27]。飛秒激光應用于玻璃體切割術后白內障患者可減少晶狀體后囊膜破裂等并發(fā)癥發(fā)生[28]。

但飛秒激光技術因其本身的技術局限性，也存在不可避免的缺陷。術中囊膜破裂常發(fā)生于飛秒激光前囊膜切開時，因角膜固定環(huán)脫落或移位、術中患者頭位改變或眼球轉動，導致前囊膜撕裂或后囊膜破裂、玻璃體涌出等嚴重并發(fā)癥[29]。囊袋阻滯綜合征常發(fā)生于飛秒激光術中，晶狀體囊袋內大量氣泡產生并積聚，囊袋內壓力增加，導致前房變淺、眼壓升高、后囊膜破裂、晶狀體核脫位入玻璃體腔內等一系列改變，甚至并發(fā)繼發(fā)性青光眼和脈絡膜上腔出血等嚴重病變。Bozkurt等[30]在2016年報道了1例高度近視患者在行飛秒激光輔助白內障手術術中發(fā)生脈絡膜上腔出血的病例。上述研究說明了，飛秒激光輔助技術在白內障手術應用仍處于起步階段，未來可能需要更多多中心、大樣本隨機對照實驗，對比研究分析飛秒激光輔助白內障手術的術中和術后并發(fā)癥，為臨床飛秒激光輔助白內障手術適應證和禁忌證選擇、術后安全性評價提供更加高質量的證據支持。

飛秒激光輔助技術為屈光性白內障時代帶來了里程碑式的意義。上述研究表明，飛秒激光輔助超聲乳化白內障吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入，能使患者獲得優(yōu)質的視覺質量和擬調節(jié)力，大幅減少術中超聲乳化能量對于正常眼內結構損傷并保護角膜內皮。隨著高端屈光性白內障手術的日益發(fā)展，飛秒激光輔助超聲乳化白內障吸除聯(lián)合多焦點人工晶狀體植入術將成為未來的主流治療方式。飛秒激光輔助技術在復雜、疑難性白內障的診療研究也是未來白內障發(fā)展的新方向。