地塞米松緩釋劑治療糖尿病性黃斑水腫的研究進(jìn)展

薛媛媛，陳曉隆

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)是糖尿病患者常見的眼底并發(fā)癥，是造成患者視力下降甚至失明的主要原因，其患病率達(dá)6.8%[1]。若不及時治療，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。過去幾十年，激光光凝技術(shù)一直是治療DME的金標(biāo)準(zhǔn)，可防止視力的進(jìn)一步喪失，但很少改善視力。注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物具有療效好、副作用少、操作簡單等優(yōu)勢，是目前治療DME的首選方案，但仍有部分患者在進(jìn)行連續(xù)抗VEGF治療后無反應(yīng)或反應(yīng)欠佳。RISE和RIDE的臨床試驗研究[2]表明，雷珠單抗(ranibizumab, RBZ)治療DME 2a，仍有40%的患者視力低于20/40，并有學(xué)者認(rèn)為該結(jié)果可能與DME發(fā)病因素的多樣性有關(guān)。除VEGF外，IL-6、IL-1β和細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1等炎癥因素在DME的進(jìn)展中也發(fā)揮著重要作用。此外，患者需頻繁注射，增加了操作性并發(fā)癥的風(fēng)險。大量研究證實，作用機制更加豐富、藥效更加持久的糖皮質(zhì)激素可明顯改善視力，緩解黃斑水腫，對持續(xù)性或其他治療無效的DME仍具有較好的療效，但術(shù)后存在眼壓升高、白內(nèi)障進(jìn)展等風(fēng)險，目前還屬于治療DME的備選方案。 地塞米松(dexamethasone, DEX)緩釋系統(tǒng)(drug delivery system, DDS)因療效佳、藥物釋放時間長、安全性優(yōu)于其他激素、患者耐受性良好等優(yōu)勢，成為了目前的研究熱點。

1 DEX的作用機制與藥理特性

DEX是一種具有抗炎、抗新生血管形成、保護(hù)神經(jīng)作用的類固醇，不僅能抑制VEGF的分泌，還可減少IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等炎癥因子的合成。此外，還可調(diào)節(jié)Müller細(xì)胞的活性，防止神經(jīng)毒素的積累[3-4]。但DEX眼內(nèi)生物半衰期為5.5h，作用時間短。為了克服這一限制，生物可降解型DEX DDS (Ozurdex)應(yīng)運而生。

Ozurdex呈棒狀，直徑0.46mm，長6mm，裝載0.7mg無防腐劑的DEX，以22G推注器經(jīng)睫狀體平坦部注入玻璃體內(nèi)，釋放DEX長達(dá)6mo，藥物釋放完畢后無需取出載體，降低了與操作相關(guān)的風(fēng)險。Ozurdex在猴眼中的藥代動力學(xué)與體內(nèi)類固醇激素的脈沖釋放類似，注入后2mo濃度達(dá)到峰值，3mo時快速下降，隨后處于低濃度水平，提示Ozurdex可持續(xù)平穩(wěn)的提供靶向治療[5]。眾所周知，玻璃體切割眼中許多藥物[如抗VEGF藥物、曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)]的清除速率增加，大大縮短了藥物作用的時間。相比之下，在兔眼中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明，玻璃體切割眼和非玻璃體切割眼中注入Ozurdex后，玻璃體和視網(wǎng)膜的DEX濃度-時間曲線無顯著差異[6]。Ozurdex植入后可能分裂成塊，但其藥物釋放特征與完整Ozurdex相似，DEX在房水和玻璃體內(nèi)的含量無顯著差異，提示Ozurdex分裂并不會加速其溶解[7]。此外，有研究顯示玻璃體內(nèi)注入DEX(intravitreal dexamethasone implant, IVDI)后的1～90d，大多數(shù)患者血漿中DEX濃度低于50pk/mL，引起全身相關(guān)副作用的可能性極小[8]。

2 DEX的臨床應(yīng)用

2.1療效及安全性既往研究評估了DEX DDS 0.35mg 與0.7mg 治療DME的有效性及安全性(MEAD研究)[9-10]。將視力在34～68個字母、中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness, CRT)≥300μm的1 048例DME患者按1∶1∶1的比例隨機分入 0.70mg組、0.35mg組和安慰劑組，治療間隔≤6mo，隨訪觀察3a。三組分別平均注射了4.1、4.4和3.3次；最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)較基線改善≥15個字母的百分比分別為22.2%、18.4%和12.0%；CRT分別下降了111.6、107.9和41.9μm；IVDI 1a后白內(nèi)障不良事件的發(fā)生率升高，75%以上的患者需在18～30mo進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)；0.7mg與0.35mg DEX治療組中白內(nèi)障手術(shù)實施率為59.2%和52.3%，遠(yuǎn)高于安慰劑組(7.2%)；眼壓升高多發(fā)生在IVDI 2mo后，眼壓≥35mmHg的比例分別為6.6%、5.2%和0.9%，但眼壓升高大部分可以通過局部用藥得以控制，僅0.6%(0.7mg組)和0.3%(0.35mg組)的患者需行小梁切除術(shù)，此外，重復(fù)注射對眼壓無累積效應(yīng)?？梢?.7mg和0.35mg DEX總體療效相似，安全性可耐受。因此，2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)了Ozurdex在DME治療的應(yīng)用。Augustin等[11]對MEAD研究進(jìn)行了亞組分析。在既往接受過激光、抗VEGF、TA或聯(lián)合治療的亞組中，0.7mg 組視力改善≥15個字母的比例為21.5%，遠(yuǎn)高于安慰劑組(11.1%)，CRT下降程度(126.1μm)也優(yōu)于安慰劑組(39.0μm)。一項為期3a的實際環(huán)境研究[12]中，Ozurdex平均治療間隔為7.3mo，注射3.6次；視力改善≥15個字母的百分比為25.4%，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness, CMT)從451μm降至280μm，結(jié)果與MEDA研究相似；47%有晶狀體眼需行白內(nèi)障手術(shù)，10%出現(xiàn)暫時性眼壓升高(眼壓≥25mmHg)，所有病例均可通過局部用藥得以控制，而MEDA研究中眼壓≥25mmHg的比例為32%，0.6%需進(jìn)行小梁切除術(shù)。Escobar-Barranco等[13]得到了相似的結(jié)果。

2.2與傳統(tǒng)治療對比一項Ⅲ期臨床試驗(BEVORDEX研究)[14-16]將DME患者隨機分入貝伐單抗(bevacizumab, BCZ)組(44眼)和Ozurdex組(46眼)，前者首次玻璃體腔注射1.25mg BCZ，隨后按需治療，治療間隔不小于4wk；后者首次IVDI 0.70mg，同樣按需治療，治療間隔不小于16wk。1a時，兩組BCVA較基線改善≥10個字母的比例分別為40%、41%，而Ozurdex組11%的患眼BCVA至少喪失了10個字母，主要與白內(nèi)障的進(jìn)展有關(guān)；Ozurdex組CMT的下降程度優(yōu)于BCZ組，且可明顯減少注射次數(shù)；Ozurdex也可使硬性滲出快速消退。2a時，視力改善效果與1a時相近，白內(nèi)障手術(shù)的實施率分別為6%和37%；Ozurdex組中需藥物降眼壓處理的比例為22%，但均不需進(jìn)行青光眼手術(shù)。Callanan等[17]對Ozurdex與RBZ治療DME的療效差異進(jìn)行了分析。Ozurdex組(n=181)每5mo植入1次Ozurdex，RBZ組(n=182)每月注入1次RBZ，當(dāng)連續(xù)3次注藥后視力維持穩(wěn)定時，可暫停注射，一旦視力下降，繼續(xù)注入RBZ，隨訪觀察12mo。兩組視力分別提高了4.34和7.6個字母，而人工晶狀體眼中兩組療效相似，可能有晶狀體眼中形成的白內(nèi)障混淆了BCVA的結(jié)果；兩組分別平均注射了2.85和8.7次；Ozurdex組可明顯減少熒光滲漏的面積，且療效優(yōu)于RBZ組。以上結(jié)果提示：Ozurdex可用于人工晶狀體植入的DME患者，并且具有促進(jìn)解剖恢復(fù)和減少注射次數(shù)的優(yōu)勢。

2.3與其他激素對比TA、DEX、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide, FA)是目前常用的三種類固醇類激素，可選擇性激動糖皮質(zhì)激素受體，繼而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。DEX的效力與FA相近，為TA的5倍，其效力的不同可能與其對糖皮質(zhì)激素受體的親和力(DEX>TA>FA)及親脂性(TA>FA>DEX)的差異有關(guān)。此外，DEX水溶性高于FA和TA，在小梁網(wǎng)和晶狀體積累的少，眼壓升高和白內(nèi)障進(jìn)展的風(fēng)險較低。Campochiaro等[18]探討了不同劑量的FA緩釋劑治療DME的有效性及安全性。隨訪觀察3a，對照組、0.2μg FA組、0.5μg FA組BCVA分別有18.9%、28.7%、27.8%較基線至少改善15個字母；FA 0.2μg組和FA 0.5μg組青光眼手術(shù)實施率分別為4.8%、8.1%，F(xiàn)A 0.2μg組和FA 0.5μg組高達(dá)80%和87.2%的有晶狀體眼需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)。而Boyer等[9-10]研究顯示0.35mg與0.7mg DEX治療組僅有0.3%和0.6%的患眼需行小梁切除術(shù)，52.3%和59.2%的患眼需行白內(nèi)障手術(shù)，提示DEX安全性優(yōu)于FA。Singh等[19]比較了DEX DDS與FA緩釋劑治療DME的療效差異，結(jié)果顯示兩者療效相似，但FA緩釋劑療效長達(dá)30～36mo，而DEX DDS需在6～7mo后重復(fù)注射。Rehak等[20]將連續(xù)3次RBZ治療后視力改善≤5個字母或CMT下降≤20%的DME患者，隨機分入A組和B組。A組直接轉(zhuǎn)換為FA植入物治療，B組轉(zhuǎn)換為Ozurdex治療，再轉(zhuǎn)換為FA植入物治療。A組和B組在FA植入后BCVA明顯改善，CMT顯著下降，療效長達(dá)36mo；B組Ozurdex治療期間BCVA和CMT也顯著改善，但療效持續(xù)不足4mo；兩組FA植入物注入后的9～18mo，BCVA有下降趨勢，且A組更明顯，推測與白內(nèi)障的發(fā)展有關(guān)。

2.4聯(lián)合用藥Callanan等[21]對激光光凝和激光光凝聯(lián)合Ozurdex治療DME的差異進(jìn)行了分析。將彌漫性DME患者隨機分入聯(lián)合治療組(n=126)和激光組(n=127)，患者可以根據(jù)病情需要接受額外的激光治療(最多3次)和IVDI(1次)或假植入處理(1次)。12mo兩組BCVA之間無顯著差異，然而1、9mo時聯(lián)合治療組視力提高效果更明顯；曲線下面積分析表明，聯(lián)合治療組獲得了更多的視覺增益；聯(lián)合治療組患者需要局部藥物降眼壓處理的比例為15.9%，遠(yuǎn)高于激光組(1.6%)，但均不需進(jìn)行青光眼手術(shù)；有晶狀體眼中白內(nèi)障相關(guān)不良事件的比例為分別為22.2%和9.5%。Heng等[22]得到了相似的結(jié)果，并認(rèn)為聯(lián)合治療組中白內(nèi)障的形成混淆了BCVA的結(jié)果。

Maturi等[23]將對抗VEGF治療反應(yīng)不佳的DME患者，隨機分入BCZ與Ozurdex聯(lián)合治療組和BCZ組，前者基線時眼內(nèi)注射1次BCZ，1mo后植入1次Ozurdex，隨后依據(jù)病情，于5、9mo時植入Ozurdex；后者在BCVA<80個字母或黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(central subfield thickness, CST)>250μm時再次注射，隨訪12mo。兩組患者視力改善程度相似，分別提高了5.4和4.9個字母；與BCZ組相比，聯(lián)合治療組在解剖恢復(fù)和減少治療次數(shù)方面更有優(yōu)勢。Maturi等[24]將前20wk內(nèi)至少接受過3次抗VEGF治療、BCVA位于Snellen 20/32～20/320之間的持續(xù)性DME患者隨機分入Ozurdex與RBZ聯(lián)合治療組和RBZ組，觀察24wk。兩組患者BCVA平均提高程度相似，聯(lián)合治療組11%的患者BCVA至少改善了15個字母遠(yuǎn)高于RBZ組(2%)，然而聯(lián)合治療組13%的患者BCVA喪失≥10個字母的比例也高于RBZ組(6%)；進(jìn)行的亞組分析表明，人工晶狀體眼中聯(lián)合治療組的視力增益高于RBZ組，而在有晶狀體眼中RBZ組的視力優(yōu)于聯(lián)合治療組，推測可能是有晶狀體眼中進(jìn)展的白內(nèi)障干擾了BCVA的結(jié)果；聯(lián)合治療組中CST的下降程度(110μm)優(yōu)于RBZ組(62μm)。

3 DEX的適用條件

3.1一線治療反應(yīng)欠佳的DME患者Shah等[25]將近5mo至少接受3次抗VEGF治療，CST仍大于340μm的持續(xù)性DME患者，隨機分入BCZ組(n=23)和Ozurdex組(n=27)，前者每月注射一次BCZ，后者每3mo注射一次Ozurdex，隨訪觀察7mo。兩組分別提高了5.6和5.8個字母；CST分別下降了13和122μm；分別平均注射了7和2.7次。提示與BCZ相比，DEX治療具有促進(jìn)解剖恢復(fù)和減少注射次數(shù)的優(yōu)勢。Totan等[26]表明連續(xù)注射3次BCZ仍反應(yīng)欠佳的慢性DME患者采用IVDI治療可取得較好的療效。Yucel等[27]研究中RBZ療效欠佳的慢性DME患者采用DEX DDS治療6mo，20%的患者視力至少能改善3行。Dutra等[28]報道IVDI對抗VEGF、激光光凝反應(yīng)不佳的慢性DME有較好的療效。其他學(xué)者也得到了相似的結(jié)論[29-33]。

Maturi等[23-24]研究中聯(lián)合治療組CST下降程度優(yōu)于抗VEGF單藥治療，而視力提高效果不明顯，可能與白內(nèi)障的加重、DME的進(jìn)展、神經(jīng)的損傷、RPE的改變、橢圓體和外界膜的破壞及曾接受激光治療引起的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變等因素有關(guān)[34]。此外，目前對抗VEGF治療無反應(yīng)或反應(yīng)欠佳的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如果納入條件更加嚴(yán)格，療效的差異可能更明顯。Busch等[31]證實了以上觀點，探討了繼續(xù)注射抗VEGF藥物與早期或晚期轉(zhuǎn)換Ozurdex治療難治性DME的療效差異。難治性DME納入標(biāo)準(zhǔn)為連續(xù)3次抗VEGF治療后視力改善不超過5個字母或CST下降≤20%。早期轉(zhuǎn)換組IVDI在3次抗VEGF治療無效時進(jìn)行；晚期轉(zhuǎn)換組繼續(xù)抗VEGF治療直至1a，隨后轉(zhuǎn)換為IVDI治療。隨訪3～24mo，繼續(xù)抗VEGF組與早期轉(zhuǎn)換組患者視力平均能改善2.8和8.9個字母，CST下降了24和214μm；隨訪12～24mo，晚期轉(zhuǎn)換組患者視力平均能改善6.8個字母，CST下降了22μm。以上結(jié)果提示：轉(zhuǎn)換Ozurdex治療難治性DME的療效優(yōu)于繼續(xù)抗VEGF治療，晚期轉(zhuǎn)換仍可獲得良好的視覺改善，但療效不及早期轉(zhuǎn)換。

3.2有玻璃體切割史的DME患者Boyer等[35]評估了Ozurdex治療有玻璃體切割史的DME患者的療效，隨訪觀察26wk。8wk時，解剖恢復(fù)最明顯，CRT下降了155.8μm；8、13wk時，視力改善效果最佳，BCVA較基線改善≥10個字母的比例均為30%；17%的有晶狀體眼白內(nèi)障加重；16%的患者眼壓升高。以上結(jié)果提示：Ozurdex對有玻璃體切割史的DME患者有較好的療效，且安全性可接受。Medeiros等[36]得到了相似的結(jié)論，并提出DEX在玻璃體切割眼和非玻璃體切割眼中的療效相近。

3.3人工晶狀體植入狀態(tài)或近期擬行白內(nèi)障手術(shù)的DME患者白內(nèi)障手術(shù)可引起房水中VEGF水平的上升，1mo后才降至正常水平[37]。Boyer等[9-10]研究中Ozurdex治療組部分有晶狀體眼在白內(nèi)障不良事件發(fā)生后視力下降，但行白內(nèi)障手術(shù)后可恢復(fù)視覺增益；安慰劑組有晶狀體眼行白內(nèi)障手術(shù)后可觀察到CRT增厚，而Ozurdex治療組無此現(xiàn)象，提示Ozurdex可降低白內(nèi)障術(shù)后DME加重的風(fēng)險。此外，人工晶狀體眼和有晶狀體眼可獲得相似的視覺增益，均優(yōu)于安慰劑治療。Malclès等[12]也得到了相似的結(jié)論。Gillies等[14-16]研究中人工晶狀體眼IVDI后視力平均能改善10.4個字母，優(yōu)于BCZ治療(7.7個字母)。Maturi等[24]報道在人工晶狀體眼亞組中，聯(lián)合治療組的視力增益優(yōu)于RBZ組。Corbelli等[38]研究結(jié)果表明白內(nèi)障手術(shù)同時或術(shù)后1mo植入Ozurdex可獲得相似的療效，并提出Ozurdex可用于近期擬行白內(nèi)障手術(shù)的DME患者。

3.4有心腦血管病史的DME患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物可能造成循環(huán)系統(tǒng)中VEGF水平的下降，引起心腦血管和其他動脈血栓栓塞為主的全身不良反應(yīng)發(fā)生[39-40]。Avery等[41]研究表明RBZ和阿柏西普治療2a可能增加腦血管意外、血管性死亡等不良事件的風(fēng)險。FDA報告中也提及了RBZ治療理論上可能增加動脈血栓栓塞事件的風(fēng)險。Kitchens[42]進(jìn)行的一項Meta分析顯示，阿柏西普治療引起的死亡率為1.7%，高于假注射或激光治療(0.55%)。Boyer等[9-10]研究中，0.7mg DEX組、0.35mg DEX組和安慰劑組中腦血管意外的比例分別為1.2%、0.9%和1.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，大量學(xué)者認(rèn)為Ozurdex是治療過去4mo有動脈血栓栓塞病史的DME患者的最佳治療方案[43]。

3.5不愿頻繁治療的DME患者抗VEGF治療目前主要采用3+PRN(pro re nata, PRN)治療方案，即初次接受抗VEGF治療的 DME患者，前3mo每月注射1次抗VEGF藥物，隨后根據(jù)病情需要，重復(fù)注射。Mitchell等[44]報道患者者在第1a內(nèi)RBZ平均注射了7次。Boyer等[9-10]當(dāng)治療間隔≥6mo、CRT>225μm時重復(fù)注射Ozurdex，3a內(nèi)平均注射了4～5次。Malclès等[12]3a內(nèi)Ozurdex平均注射了3～4次，平均治療間隔為7.3mo，并提出隨著時間的推移，治療間隔也會逐漸延長。Gillies等[14-16]研究中BCZ 1a內(nèi)平均注射了8.6次，遠(yuǎn)多于Ozurdex治療(2.7次)。

3.6妊娠期DME患者VEGF是重要的促血管生成因子，在胎兒器官發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。VEGF表達(dá)異?？芍苯幼璧K胚胎血管的生成，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)。Akkaya[45]報道了1例妊娠期DME患者行眼內(nèi)注射RBZ治療后出現(xiàn)流產(chǎn)。勞吉夢等[46]也報道了類似案例。劉兆敏等[47]研究表明胎兒生長受限的產(chǎn)婦妊娠中晚期VEGF表達(dá)水平顯著低于正常妊娠的產(chǎn)婦。玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，可導(dǎo)致血液內(nèi)VEGF的暫時下降，加之部分患者需要重復(fù)注射，因此不建議妊娠期DME患者使用抗VEGF藥物。激光光凝是一種不可逆的破壞性治療方式，而妊娠期DME患者分娩后水腫可逐漸緩解。部分學(xué)者提出妊娠期DME患者可采用IVDI治療[48-49]。IVDI治療后血漿中DEX處于極低水平，引起全身相關(guān)副作用的可能性極小。此外，DEX作為一種合成的糖皮質(zhì)激素，具有促進(jìn)胎肺成熟的作用。Concillado等[48]報道了5例9眼妊娠期DME患者采用IVDI治療后，視力得到改善，水腫明顯消退，并順利生產(chǎn)。

4小結(jié)

大量研究已經(jīng)證實了用Ozurdex治療DME可有效改善視力、促進(jìn)解剖恢復(fù)，且持續(xù)時間長達(dá)4～6mo，安全性可接受，可用于妊娠期、近4mo有心腦血管病史、人工晶狀體植入狀態(tài)或擬近期行白內(nèi)障手術(shù)的DME患者，不愿頻繁注藥的DME患者也可選擇Ozurdex治療，但術(shù)后存在并發(fā)性白內(nèi)障、眼壓升高等風(fēng)險，需定期復(fù)查。此外，Ozurdex對傳統(tǒng)治療反應(yīng)欠佳的DME患者也有較好的療效。Ozurdex在玻璃體切割眼和非玻璃體切割眼中的藥代動力學(xué)及療效無顯著差異，可作為有玻璃體切割史的DME患者的一線治療方案。目前，關(guān)于Ozurdex與一線治療方案的對比及聯(lián)合應(yīng)用的研究尚少，有待進(jìn)一步豐富。如何減少術(shù)后并發(fā)癥、提高患者耐受性、選擇合適的治療時機與適用人群，仍需大量的研究去探討。