從胚胎發(fā)育角度攻破腫瘤難題

張晨

引言

在全球180多個國家和地區(qū)中，中國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率位居中等偏上水平，但部分惡性的腫瘤如胃癌、肝癌和食管癌等發(fā)病死亡率約占全球一半，從總體的形勢來看，近十年來包括中國在內全球絕大多數(shù)國家死亡率呈緩慢下降趨勢。另外，由于我國人口老齡化加劇，而惡性腫瘤發(fā)病率隨年齡增加而上升，所以早診早治工作以及腫瘤科普篩查工作迫切需要加強。

從細胞的水平上看，癌的發(fā)生是極偶然的事件。但從從遺傳上看，癌都是由一個細胞發(fā)展而來，由一個失去了增殖控制的細胞發(fā)展而來[2]。癌變的細胞系越來越不受體內調節(jié)機制的控制，并逐漸向正常組織侵染。

在近半個世紀以來獲得了較為深入的進展，累積了大量的實驗基礎和臨床研究資料。從發(fā)育生物學角度認識腫瘤為我們對生命和腫瘤的詮釋展示了另一視角[1]。

從發(fā)育生物學的角度對腫瘤細胞發(fā)生和發(fā)展的認識關于腫瘤發(fā)生眾說紛紜，但是大家都普遍認為腫瘤是正常細胞在內外環(huán)境因子的作用下基因發(fā)生突變或基因表達異常后逐漸演變而形成的生長失控的異常細胞集合體。上世紀就有著名學家等提出了“腫瘤是一個發(fā)育生物學問題”的理論[4]。腫瘤細胞亦來自于體細胞，表明腫瘤細胞與胚胎細胞具有相同的全部基因組，其惡性生物學的行為歸結為幾種額外能力的獲得，即對生長的信號敏感、自身產(chǎn)生大量的生長信號、逃逸凋亡、持續(xù)血管的再生能力、無限的自我增殖，以及對周圍組織的轉移。因此，有人認為腫瘤的最終攻克將很大程度上基于其發(fā)育生物學分子機制的闡明[5]。

現(xiàn)代發(fā)育理論認為，細胞總是沿著特定的路線進行分化，這種細胞作出的發(fā)育選擇又叫細胞確定。在生物發(fā)育的早期階段，細胞經(jīng)歷了由全能細胞發(fā)育成多能細胞后就只能向專能干細胞分化[3]。在此過程中，細胞內外各種因素決定著細胞分化前途。腫瘤干細胞的理論以及其應用腫瘤的去分化起源。腫瘤的淋巴細胞起源一直是有矛盾的，然而隨著細胞研究的深入，越來越多的實驗結果證實了腫瘤起源于淋巴細胞的觀點[3]。腫瘤干細胞是腫瘤組織中存在一種能自我史新和增殖產(chǎn)生腫瘤細胞群體。

一些學者提出腫瘤的胚胎性起源以后，早期胚胎細胞與惡性腫瘤細胞生物學的相似性及比較性研究日益受到了人們的關注[5]。許多研究結果表明，許多腫瘤相關基因對細胞正常發(fā)育、分化有一定影響。

在最新的研究顯示，腫瘤的發(fā)生大致可以總結為三個原因，一是基因改變，二是基因外機制，三是由于基因與基因外機制結合?；驒C制重點在于癌變是由于基因本身發(fā)生了改變，即由于外來致癌因素，引起細胞基因改變，或外來基因整合到受體細胞基因中，引起染色體畸變或細胞基因改變等等導致癌變。

近些年的研究發(fā)現(xiàn)胚胎細胞與腫瘤細胞增殖分化的信號通都有Wnt基因信號轉導通路和Norch信號轉導通路等等。通過基因的表達，使得細胞周圍環(huán)境的蛋白濃度發(fā)生變化，建立了各種生長因子的濃度梯度。生長因子里有起促進作用的，也有抑制的。在這個過程中，若有哪個環(huán)節(jié)出問題，都會導致腫瘤的發(fā)生。

Nodal 參與了所有脊椎動物的早期胚胎發(fā)育過程，在內和中胚層形成、左右軸建立、內臟器官定位和不對稱發(fā)育中都起到重要的調節(jié)作用。通過實驗，我們發(fā)現(xiàn)小鼠的左右軸發(fā)育模式與 Nodal 在左側板中胚層的局部高表達有關。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受到Nodal 的空間不對稱分布信號調控，即左側由存 Noggin、Chordin 等BMP阻斷分子，而右側板中胚層 Nodal 的表達受到BMP蛋白的抑制，Nodal活性和狀態(tài)得以維持。此外，Nodal 與 Notch、wnt/β-catenin 等信號通路間的交流在中胚層的發(fā)育、定型中也起到至關重要發(fā)育作用[4]。一些人等對Activin/Nodal 和 BMP 進行研究并且他們發(fā)現(xiàn)其對人胚胎干細胞向前腦模型的發(fā)育具有重要作用，進一步證實抑制該信號通路會下調眼區(qū)基因的表達。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，Nodal 在惡性腫瘤如黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌等中的表達顯著增加，通過對黑色素瘤患者臨床資料的研究發(fā)現(xiàn)，某個蛋白在正常皮膚和低侵襲性黑素瘤中呈不表達或低表達狀態(tài)，而在大多數(shù)的侵襲性黑色素瘤樣本中高表達 Nodal 促進黑色素瘤惡性表型可能與其誘導腫瘤血管生成擬態(tài)有關[4]。Nodal 在乳腺癌細胞中呈現(xiàn)高表達，而在正常乳腺細胞中不表達。著名學者 等發(fā)現(xiàn) Nodal 通過上調乳腺癌細胞的促血管生成因子的表達和分泌，有助于乳腺癌誘導的內皮細胞遷移[4]。我們發(fā)現(xiàn)通過敲除或者藥物抑制的方法處理胰腺腫瘤的干細胞的Nodal/Activin 受體，結果發(fā)現(xiàn)體內腫瘤發(fā)生的進程明顯減弱并且降低自我更新能力。

任何一種疾病的發(fā)生，都是自身因素與環(huán)境因素改變所引起的。通過改變基因表達譜來改變分子表型，近而影響功能表型。腫瘤的發(fā)生也不例外，由于分子表型改變導致腫瘤的發(fā)生。但是通過上述的分析，我們能夠很好發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生與胚胎發(fā)育的關系。隨著分子生物學的和分子胚胎學等學科的發(fā)展，尤其是原癌基因和腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)也使得人們認識到腫瘤形成與胚胎發(fā)育間的聯(lián)系，從而使得腫瘤學與發(fā)育生物學。腫瘤干細胞自我更新，作為抗腫瘤藥物研發(fā)的靶點有望成為一個有效的臨床治療策略。

隨著時代的發(fā)展，我們對傳染性疾病已經(jīng)能很好的控制，但是對于那些慢性非傳染性疾病尤其是腫瘤的發(fā)生，我們卻沒有很好的對策。從胚胎發(fā)育的角度，會幫助人類更好的解決腫瘤難題。

參考文獻

[1]醫(yī)學發(fā)育生物學（第四版）劉厚奇，第二十二章 胚胎發(fā)育與腫瘤的發(fā)生

[2]Wnt/β-catenin信號通路在胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生中作用及其機制的初步研究.王啟明.四川大學2006-04-22

[3]小鼠早期胚胎與腫瘤細胞共培養(yǎng)下的相互作用.蔣莎莎; 譚春路;張浩;羅峰;李可洲.華西醫(yī)學2016-09-14 18：45

[4]腫瘤，一個發(fā)育生物學問題.馬芳;王智彪.生命科學2005-10-15

[5]淺析腫瘤胚胎性起源假說.王煥英; 王智彪; 姚珍薇; 周立醫(yī)學與哲學2004-04-08