張躍鑫 蔣華 吳海銘
關(guān)鍵詞:疫苗制品;隧道式滅菌烘箱;質(zhì)量風(fēng)險;解決方案
0引言
西林瓶隧道式滅菌烘箱是疫苗分裝關(guān)鍵設(shè)備,西林瓶由316L不銹鋼網(wǎng)帶承載直接穿越預(yù)熱區(qū)、高溫滅菌區(qū)和冷卻區(qū),這個穿越過程是質(zhì)量風(fēng)險嚴(yán)控過程。滅菌烘箱質(zhì)量風(fēng)險關(guān)鍵控制點有滅菌烘箱內(nèi)部潔凈度、輸瓶網(wǎng)帶運行速度確認(rèn)、各區(qū)高效過濾器性能確認(rèn)、各區(qū)高效過濾器出風(fēng)口風(fēng)速、各區(qū)壓差控制、高溫滅菌區(qū)滅菌程序及溫度熱分布驗證、滅菌后西林瓶不溶性微粒的檢測驗證、冷卻區(qū)溫度確認(rèn)等。結(jié)合多年的設(shè)備維修、維護(hù)及管理工作經(jīng)驗,本文總結(jié)梳理了5條設(shè)備的風(fēng)險控制點,做好了這些風(fēng)險點控制,產(chǎn)品質(zhì)量才有保障。
1隧道式滅菌烘箱結(jié)構(gòu)及工作原理
隧道式滅菌烘箱結(jié)構(gòu)主要由預(yù)熱區(qū)、高溫滅菌區(qū)、冷卻區(qū)組成,3個區(qū)域里都裝有不同型號的高效過濾器,各區(qū)壓力能自動控制始終高于外部壓力且西林瓶在滅菌區(qū)的溫度、時間、壓差可控。預(yù)熱區(qū)像是洗瓶間與高溫滅菌區(qū)間的一堵熱保護(hù)層,對剛從洗瓶機(jī)清洗完的西林瓶進(jìn)行預(yù)干燥作用。高溫滅菌區(qū)是烘箱的核心區(qū)域,主要工作原理是利用干燥的熱空氣以對流方式進(jìn)行循環(huán),且經(jīng)高效過濾器呈垂直層流覆蓋來進(jìn)行滅菌,從而使西林瓶達(dá)到烘干、滅菌及除熱原效果。冷卻區(qū)主要功能是將已滅菌、除去熱原的西林瓶快速冷卻至25℃以下,并輸送到灌裝加塞機(jī)進(jìn)行下一道生產(chǎn)工序,如圖1所示。
2滅菌烘箱內(nèi)部潔凈度確認(rèn)
滅菌烘箱內(nèi)部潔凈度主要指烘箱輸瓶網(wǎng)帶、烘箱內(nèi)側(cè)及高效過濾器導(dǎo)流板潔凈度。其潔凈度確認(rèn)由懸浮粒子檢測、沉降菌檢測等手段進(jìn)行確認(rèn),建議1個月進(jìn)行1次。
(1)每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后的設(shè)備正常清潔、玻璃碎屑清掃等,特別是玻璃碎屑,如果清掃不徹底,造成大量碎屑停留在輸瓶網(wǎng)帶上,待下一次生產(chǎn)時會造成輸瓶網(wǎng)帶卡瓶、冒瓶、倒瓶、過渡板變形甚至?xí)绊懝嘌b理瓶系統(tǒng)。
(2)烘箱網(wǎng)帶定期的超聲波清洗、烘箱內(nèi)側(cè)及高效過濾器導(dǎo)流板表面清潔。因烘箱內(nèi)部,特別是滅菌區(qū)溫度較高,干烤過的瓶子較澀,與輸瓶網(wǎng)帶間摩擦阻力較大,會產(chǎn)生大量塵粒,低硼硅的玻璃瓶子更突出。高效過濾器因長期高溫也會產(chǎn)生一定的脫落物著于導(dǎo)流板或烘箱內(nèi)壁上,所以定期清潔非常重要。
針對設(shè)備清潔問題,建議企業(yè)必須重視與規(guī)范清潔程序,從清潔用具、流程、方法等做出明確規(guī)定,這項工作須由操作人、復(fù)核人共同完成。定期的超聲波網(wǎng)帶清洗工作,建議1周1次或生產(chǎn)2~3批次產(chǎn)品進(jìn)行1次,烘箱內(nèi)側(cè)及高效過濾器導(dǎo)流板表面清潔建議1年2次,且在更換高效過濾器同時必需進(jìn)行更為徹底的清潔。這是隧道式滅菌烘箱內(nèi)部環(huán)境達(dá)標(biāo)的重要保障,也是產(chǎn)品質(zhì)量安全的基本保障。
3高效過濾器性能確認(rèn)及風(fēng)險預(yù)防
高效過濾器是隧道式滅菌烘箱核心部件,其性能關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量,屬嚴(yán)控部件。高效過濾器根據(jù)過濾等級、耐溫高低的不同,價格也相差較大,只有選擇適合的濾器型號才能避免風(fēng)險及不必要的浪費。
3.1高效過濾器選型
高效過濾器主要針對烘箱內(nèi)0.3μm塵埃粒子。因工藝要求,各區(qū)溫度設(shè)置不同對高效過濾器的選型也不同,如表1所示。
3.2高效過濾器更換周期
高效過濾器是烘箱重點管控部件,更換一般是定期更換(特殊情況除外)。每次更換高效過濾器后需對其標(biāo)識牌做更新,正常運行循環(huán)風(fēng)機(jī),記錄過濾器上下端壓差的初阻力,并換算出相應(yīng)的警戒阻力值和更換阻力值,并將相應(yīng)的值填寫在標(biāo)識牌上。個人建議高效過濾器滿足下列之一條件需進(jìn)行更換。
(1)使用時間滿12個月,即定期1年換1次。
(2)高效過濾器終阻力達(dá)到初阻力2倍的80%(警戒值)時做好更換準(zhǔn)備,當(dāng)終阻力達(dá)到初阻力2倍時進(jìn)行更換。
(3)當(dāng)循環(huán)風(fēng)機(jī)以最大轉(zhuǎn)速運轉(zhuǎn),在高效過濾器正下方約15~20cm位置處檢測風(fēng)速仍未達(dá)到0.36m/s時進(jìn)行更換。
3.3高效過濾器的安裝與檢測
高效過濾器安裝按照過濾器箭頭標(biāo)識方向進(jìn)行安裝。安裝好的高效過濾器必需做完整性測試(PA0測試)、風(fēng)速檢測、懸浮粒子檢測、沉降菌檢測等,只有各項檢測合格后才能投入使用。
3.4高效過濾器的風(fēng)險預(yù)防
因高效過濾器對于滅菌烘箱來說十分重要,必需對高效過濾器進(jìn)行有效地管理才能降低質(zhì)量風(fēng)險的發(fā)生,建議對每個高效過濾器實行標(biāo)識牌管理制度。每次更換完成,高效過濾器都要進(jìn)行標(biāo)識牌信息更新工作,標(biāo)識牌包含過濾器初阻力值、警戒值及更換值。
4壓差控制
本文隧道式滅菌烘箱壓差控制指烘箱內(nèi)各區(qū)高效過濾器上下壓差、烘箱內(nèi)各區(qū)與洗瓶房間壓差及冷卻區(qū)風(fēng)壓平衡控制。生產(chǎn)進(jìn)行時,操作人員需定時核對各壓差值是否在指導(dǎo)值內(nèi)波動。灌裝間相對洗瓶間壓差在20~30Pa為宜,烘箱內(nèi)各區(qū)相對洗瓶間壓差為正壓且各區(qū)間需有壓差梯度,建議壓差值在2Pa以上。
個人建議壓差波動設(shè)定值為:預(yù)熱區(qū)相對洗瓶間壓差8~14Pa;滅菌區(qū)相對洗瓶間壓差10~16Pa;冷卻區(qū)相對洗瓶間壓差8~14Pa。
(1)各區(qū)高效過濾器上下壓差監(jiān)測
高效過濾器上下壓差監(jiān)測關(guān)乎高效過濾器、循環(huán)風(fēng)機(jī)運行情況,會因過濾器破損、堵塞、密封、循環(huán)風(fēng)機(jī)損壞或控制故障等發(fā)生波動,是產(chǎn)品質(zhì)量保證的關(guān)鍵因素,所以建立合理的風(fēng)險預(yù)警值至關(guān)重要。每次更換或調(diào)整高效過濾器后,必需做相應(yīng)檢測并及時更新壓差標(biāo)識牌,詳細(xì)記錄初阻力值、警戒值及更換值。生產(chǎn)過程中需真實、規(guī)范填寫壓差記錄。
(2)各區(qū)與洗瓶房間壓差
各區(qū)與洗瓶房間壓差為正值,且滅菌區(qū)要比預(yù)熱區(qū)和冷卻區(qū)壓力高2~3Pa。具體值需經(jīng)烘箱相關(guān)驗證而定,一般預(yù)熱區(qū)、冷卻區(qū)控制在8~14Pa,滅菌區(qū)控制在10~16Pa,各區(qū)間隔板高度根據(jù)洗瓶房間與灌裝房間的壓差變化自動或手動調(diào)節(jié)隔板高度,隔板高度一般控制在高于瓶口5mm為宜。
(3)冷卻區(qū)風(fēng)壓自動平衡控制系統(tǒng)
冷卻區(qū)與灌裝間相連,受灌裝間影響很大,壓差波動較大,應(yīng)在冷卻區(qū)配置風(fēng)壓自動平衡系統(tǒng),使烘箱內(nèi)部在生產(chǎn)過程中實現(xiàn)風(fēng)壓的自動平衡,其主要原理是當(dāng)環(huán)境風(fēng)壓發(fā)生變化時控制排風(fēng)量,達(dá)到新的平衡點。
5高溫滅菌區(qū)溫度控制與驗證
根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》、中國藥典干熱滅菌法要求,在設(shè)計滅菌程序時應(yīng)當(dāng)考慮被滅菌產(chǎn)品的完整性、穩(wěn)定性、無菌保證及經(jīng)濟(jì)性等多方面的因素。滅菌時間和溫度的選定,在保證達(dá)到無菌要求的同時,還應(yīng)防止滅菌時間過長或溫度過高,造成西林瓶不溶性微粒、可見異物增多或高效過濾器的損壞。建議滅菌區(qū)用于記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)分別設(shè)置或設(shè)置為雙溫度探頭,位置需通過驗證確定。滅菌區(qū)滅菌溫度設(shè)定為320℃,工藝驗證時要求各測試溫度傳感器在通過滅菌區(qū)時溫度不低于300℃、時間不少于5min為合格。
5.1滅菌區(qū)溫度控制
滅菌區(qū)溫度控制是整個烘箱控制的核心部分,控制系統(tǒng)一般由PLC、PT100溫度傳感器、溫控儀或可控硅、有紙記錄儀、熱風(fēng)循環(huán)風(fēng)機(jī)、不銹鋼電加熱管等組成,分滅菌前、中、后三段控制,三段間溫度波動應(yīng)在滅菌溫度設(shè)定值的±10℃內(nèi)波動,只有保證溫度的均勻性,產(chǎn)品質(zhì)量才穩(wěn)定可控。
5.2滅菌區(qū)工藝驗證
滅菌工藝驗證主要從烘箱溫度熱分布的均勻性和內(nèi)毒素滅活性驗證兩方面進(jìn)行測試,通過檢測,分析出烘箱存在的問題,從而采取相應(yīng)措施,避免質(zhì)量事件發(fā)生。
(1)滅菌區(qū)溫度熱分布驗證,分空載與滿載熱分布驗證分開進(jìn)行,各連續(xù)檢測3次。滅菌烘箱測試溫度傳感器通過滅菌區(qū)要求:空載熱分布、滿載熱分布滿足溫度不低于300℃、時間不少于5min。各檢測點溫度在滅菌溫度設(shè)定值±10℃內(nèi)波動較為均勻,如圖2所示。
(2)細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗證。測試方法:按照滿載熱分布試驗方法布置檢測點,以生產(chǎn)速度讓內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品通過滅菌烘箱。檢測標(biāo)準(zhǔn):一般將不小于1000單位的細(xì)菌內(nèi)毒素(>1000EU)加入待去熱原的物品中,證明該去熱原工藝能使內(nèi)毒素至少下降3個對數(shù)單位。細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗證試驗所用的細(xì)菌內(nèi)毒素一般為大腸埃希菌內(nèi)毒素(大腸桿菌內(nèi)毒素)。
6冷卻區(qū)溫度風(fēng)險控制
冷卻區(qū)在烘箱的末端,直接與灌裝加塞機(jī)的理瓶區(qū)相連,主要作用是冷卻經(jīng)過高溫滅菌去熱原的瓶子,使瓶子在經(jīng)過冷卻區(qū)后溫度能滿足灌裝產(chǎn)品的工藝要求。大家往往把關(guān)注的重點放在了溫度、壓差、風(fēng)速這些上,建議重點關(guān)注冷卻區(qū)的水冷換熱器這個部件,生產(chǎn)過程中需要引起重視,這是質(zhì)量風(fēng)險控制容易被忽視的。對于換熱器,只有做到以下2點措施才能確保不發(fā)生事故,從而有效降低質(zhì)量風(fēng)險發(fā)生。
6.1水冷卻器定期檢查
水冷卻器主要是依靠循環(huán)冷卻水,冷卻水溫度一般為7~12℃,這個溫度容易在管壁上產(chǎn)生大量的冷凝水,所以冷卻器下方都會設(shè)置一個積水盤,積水盤與排水管相連,有利于及時排走收集到的冷凝水。建議1個月要拆開烘箱外罩檢查一下積水盤是否有積水、排水管是否有堵塞。這是非常重要的,別等水滲進(jìn)冷卻區(qū)才發(fā)現(xiàn)。
6.2水冷卻器定期化學(xué)清洗
水冷換熱器定期清洗十分重要,需引起重視。因換熱器傳輸介質(zhì)主要是冷卻水,而冷卻水雜質(zhì)較多,長期使用后使得換熱器內(nèi)部循環(huán)盤管內(nèi)壁結(jié)垢,易造成堵塞影響冷卻效率,建議1年進(jìn)行1次化學(xué)清洗。
7結(jié)束語
本文對隧道式滅菌烘箱質(zhì)量風(fēng)險控制進(jìn)行分析,所述5條質(zhì)量風(fēng)險控制點很關(guān)鍵,需引起生產(chǎn)企業(yè)重視。只有加強(qiáng)設(shè)備風(fēng)險點的控制工作,才能保證產(chǎn)品質(zhì)量,為疫苗安全生產(chǎn)保駕護(hù)航。