妊娠期HPV感染與不良妊娠結(jié)局

安格爾 孟海霞

【摘要】人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是生殖道感染的常見病毒，高危型 HPV的持續(xù)感染易轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸上皮內(nèi)瘤變，甚至?xí)T發(fā)惡性腫瘤。妊娠期HPV感染很常見，且會影響母嬰健康，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎膜早破、早產(chǎn)及產(chǎn)褥期感染等。新生兒感染HPV的途徑除了分娩時經(jīng)生殖道垂直感染以外，還可通過羊水、臍帶血等感染胎兒。本文旨在妊娠期人乳頭瘤病毒感染、不良妊娠結(jié)局等方面做進(jìn)行相關(guān)綜述。

【關(guān)鍵詞】乳頭狀瘤病毒感染; 妊娠不良結(jié)局，垂直傳播，尖銳濕疣

人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是一種嗜上皮性雙鏈閉合環(huán)狀DNA病毒。HPV病毒在生殖器疣中和表皮的致病作用被廣泛研究。目前確定的HPV病毒有200多余種，其中有40多種與生殖器感染有關(guān)。根據(jù)其致病能力可分為高危型HPV和低危型HPV。低危型有6、11、40、42～44、61，高危型有16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82和83。其中高危型HPV病毒的持續(xù)感染、病毒基因組與宿主基因組的整合是女性下生殖道惡性腫瘤的病因。HPV病毒的宿主是人群，其感染的高危因素有多個性伴侶、過早性生活、免疫力低下、吸煙以及遺傳性。女性感染HPV的發(fā)病率約為16.8%，且有兩個高峰期，一個是在25歲左右達(dá)到頂峰，此后下降，另一個是在45歲有一個較小的第二個高峰。男性的HPV流行曲線與女性略有差別。男性會在年齡較大時達(dá)到頂峰，并隨著年齡的增加保持穩(wěn)定的高水平或略有下降。幸運的是，絕大部分的HPV感染都是暫時性的，它會在一定時間內(nèi)自行消退，感染的平均持續(xù)時間為8到12個月左右。妊娠期婦女是HPV高發(fā)人群，由于妊娠期免疫功能低下，導(dǎo)致機(jī)體更容易受到HPV病毒的侵襲。近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及不斷強(qiáng)調(diào)優(yōu)生優(yōu)育，妊娠期HPV感染是否會引起不良妊娠結(jié)局成為了國內(nèi)外研究的熱點，以下從幾個方面對妊娠期HPV感染與妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行簡要綜述。

1.妊娠期HPV感染

目前對妊娠期HPV感染因素尚未完全了解清楚?？赡茉谡麄€懷孕期間，為了整個孕期能夠順利進(jìn)行下去，母體首先會通過自身調(diào)節(jié)系統(tǒng)來適應(yīng)對胎兒的耐受性，使得自身的細(xì)胞免疫功能處于一定抑制狀態(tài)，母體的自然免疫耐受狀態(tài)可以保證胎兒在宮內(nèi)不被母體所排斥，這些變化為HPV提供了良好的生長環(huán)境。其次，妊娠期由于胎盤分泌的大量雌孕激素、絨毛膜促性腺激素、胎盤生乳素等導(dǎo)致機(jī)體免疫功能明顯降低。研究者通過轉(zhuǎn)基因鼠試驗證明，孕激素和雌激素可以增加HPV18型病毒上游調(diào)節(jié)區(qū)的轉(zhuǎn)錄活性。同時妊娠婦女宮頸的血運增加、基底細(xì)胞增生活躍、移行帶外移及陰道分泌物增加等變化均使機(jī)體更容易受病毒和細(xì)菌的侵襲。妊娠期HPV感染率為9.58%～46.67%不等。而在不同國家、種族及地區(qū)的妊娠期HPV感染率有一定的差異。我國妊娠期女性的HPV感染率約為25.1%，澳大利亞、北美、亞洲和歐洲的妊娠期HPV感染率分別為36.60%、30.37%、15.72%和13.19%。

2.妊娠期HPV感染對妊娠結(jié)局的影響

妊娠期女性HPV感染是否會導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破及胎兒生長受限等不良妊娠相關(guān)，目前在流行病學(xué)上尚無明確的定論。但在體外和動物實驗表明，人乳頭瘤病毒（HPV）可在滋養(yǎng)層細(xì)胞中完成完整的復(fù)制周期，從而抑制胚胎細(xì)胞形成，造成細(xì)胞凋亡。且多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，妊娠期HPV感染會增加不良妊娠結(jié)局。其發(fā)病機(jī)制有以下幾點：由于HPV基因表達(dá)可導(dǎo)致囊胚 DNA 碎片增加，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良;HPV-DNA 會傳染人體滋養(yǎng)層細(xì)胞，干擾降血途徑，影響胚胎著床，進(jìn)而導(dǎo)致早期流產(chǎn)的發(fā)生;HPV刺激胎膜趨化中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生蛋白水解酶，誘發(fā)胎膜早破，至增加早產(chǎn)的風(fēng)險;而且HPV感染會增加各種妊娠期陰道炎發(fā)生的概率，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。Cho G 等在韓國高麗大學(xué)醫(yī)學(xué)中心分娩的311名女性進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV病毒感染會增加胎膜早破的風(fēng)險。馬丹等對561名孕婦進(jìn)行研究，不良妊娠結(jié)局中胎膜早破約占12.65%，早產(chǎn)約8.64%，胎兒生長受限及呼吸窘迫綜合征各占3.40%，2.16%;結(jié)果顯示，觀察組產(chǎn)婦相較于對照組產(chǎn)婦更易出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。盧丹華等對妊娠期HPV感染情況進(jìn)行研究，以高危型HPV感染為主的孕婦約占56.5%，早孕組感染率為18.8%，中孕組感染率為34.4%， 晚孕組感染率為59.4%。這就能說明隨著孕周的增加，HPV感染率也會增高。以上研究結(jié)果于任睿等的研究結(jié)果一致。

然而臨床數(shù)據(jù)卻是有爭議的。廖琪等對449例孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期HPV感染組與未感染組產(chǎn)后并發(fā)癥、新生兒不良結(jié)局等差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。Helena Hornychova等對24名胎膜早破的HPV感染孕婦進(jìn)行超聲下羊膜腔穿刺或剖宮產(chǎn)時取少量羊水進(jìn)行化驗后，均未檢測出HPV DNA，由此可以認(rèn)為HPV病毒不是造成胎膜早等不良妊娠結(jié)局的原因。

3.妊娠期HPV感染與母嬰傳播

在過去認(rèn)為新生兒HPV感染主要是通過產(chǎn)道垂直傳播，陰道分娩的新生兒HPV感染率比剖宮產(chǎn)高。但隨著在國內(nèi)外的大量研究中發(fā)現(xiàn)，在羊水、臍帶血、胎盤、合體滋養(yǎng)細(xì)胞及胎兒咽喉部、外陰分泌物中均能檢測到HPV DNA病毒，所以HPV病毒除了產(chǎn)道傳播以外，還能通過宮內(nèi)、血液、羊水及胎盤等感染胎兒。但是具體機(jī)制尚不清楚。尹香花等對175名妊娠期HPV感染的孕婦進(jìn)行研究，在羊水、胎盤、新生兒臍靜脈血等不同組織中HPV檢出率分別為 8.00%、9.71%、5.14%。有研究報道，經(jīng)陰道分娩和剖宮產(chǎn)分娩的新生兒HPV感染率分別達(dá)到51.4%和27.3%。無論是陰道分娩的新生兒還是剖宮產(chǎn)分娩的新生兒，HPV感染率無顯著性差異。所以剖宮產(chǎn)雖然能降低HPV傳播，但是不能完全阻斷母嬰傳播的危害。

新生兒HPV感染率及母嬰傳播率的研究結(jié)果存在較大的差異，多數(shù)報道在4%-87%不等。妊娠期感染HPV病毒后引起母嬰傳播。 新生兒、嬰幼兒的 HPV感染的臨床表現(xiàn)為肛門及生殖器部位的先天性尖銳濕疣、結(jié)膜乳頭狀瘤及喉乳頭狀瘤病。青少年喉乳頭狀瘤多由HPV-6型及11 型感染所致，且發(fā)病率較高，具有復(fù)發(fā)、多發(fā)、難根治的特點。該病在咽喉部可見散在大小不等的息肉狀或菜花狀物。并且它對患兒健康造成極大危害。因此，及時診斷和處理生殖道HPV病毒感染，預(yù)防新生兒口腔及咽喉部的感染，防止HPV-6型及11型的垂直傳播。但也有學(xué)者認(rèn)為，HPV感染的新生兒隨著時間的延長，其感染率會有所下降?；魰匝嗟葘?8名HPV感染的新生兒進(jìn)行1年的隨訪，其中22名轉(zhuǎn)為陰性，轉(zhuǎn)陰率高達(dá)78%。周蓓蓓等報告，陽性新生兒產(chǎn)后3個月復(fù)查HPV病毒均為陰性。

4.妊娠期尖銳濕疣

妊娠期感染HPV感染可引起生殖道尖銳濕疣。妊娠期尖銳濕疣主要由低危型HPV（6型、11型）感染所致。妊娠期與非妊娠期的臨床表現(xiàn)與好發(fā)部位并無差異，但是妊娠期引起的生殖道疣體可迅速增多、增大，有時會充滿整個陰道及覆蓋整個會陰，甚至發(fā)展為巨型疵（Busehke-loewenstein瘤 ）。該病屬于典型的性病之一，發(fā)病率比較高。孕期感染尖銳濕疣，無論是對孕婦還是對胎兒均有不可忽視的危害。妊娠期HPV亞臨床感染，無明顯臨床癥狀者，一般不需要根治性治療。對于引起明顯癥狀、影響分娩的尖銳濕疣，則可以考慮給予必要的治療。若病灶較小，可通過藥物或物理治療，防止疣體增大、增多，阻塞產(chǎn)道。三氯醋酸溶液可在妊娠期使用，對胎兒無致畸作用。研究者使用50%三氯醋酸治療孕期尖銳濕疣后，研究組復(fù)發(fā)率低，且無新生兒感染。鬼臼脂、氟尿嘧啶軟膏等藥物對胎兒產(chǎn)生致畸作用，不適于妊娠期使用。冷凍物理治療（隔一周使用一次）也可在妊娠期使用，且簡單、復(fù)發(fā)率小、見效快、較少發(fā)生瘢痕和色素脫失的特點。若疣體較大、阻塞產(chǎn)道的尖銳濕疣，可考慮外科手術(shù)切除。

妊娠期尖銳濕疣對孕婦和新生兒均有不可忽視的危害， 因此應(yīng)當(dāng)更加注重此類患者，在治療方面，根據(jù)疾病的不同表現(xiàn)，選擇不同的處理方法。但需要注意的是妊娠期尖銳濕疣并非是終止妊娠的指征。但對于堵塞產(chǎn)道、影響會陰切開的較大尖銳濕疣，為了防止造成陰道分娩時大出血，可考慮剖宮產(chǎn)終止妊娠。做好妊娠期的治療管理有利于改善母嬰健康， 針對妊娠期尖銳濕疣的診斷和治療管理仍需要進(jìn)一步完善。

參考文獻(xiàn)

[1]單瑋，張濤，張鐵軍，趙根明.我國女性人乳頭瘤病毒（HPV）感染的流行病學(xué)現(xiàn)狀[J].中華疾病控制雜志，2017，21（01）：89-93.

[2] Trottier H， Ferreira S， Thomann P， Costa MC， Sobrinho JS， Prado JC， Rohan TE， Villa LL， Franco EL. Human papillomavirus infection and reinfection in adult women： the role of sexual activity and natural immunity. Cancer Res. 2010 Nov 1;70（21）：8569-77. doi： 10.1158/0008-5472.CAN-10-0621. Epub 2010 Oct 26. PMID： 20978200; PMCID： PMC4068337.

[3] 李雙，李明珠，叢青，楊帆，劉紅，李克敏，宋坤，尹如鐵，王新宇，張國楠，隋龍，劉繼紅，孔北華，謝幸，魏麗惠，馬丁.人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2021，22（02）：225-234.

[4]金海紅，賴筱琍，余軍輝.妊娠期女性人乳頭瘤病毒感染分型及其對產(chǎn)后并發(fā)癥和新生兒近期狀況的影響[J].中國病毒病雜志，2020，10（02）：137-141.

[5]楊淑哲，王文娟，鄧耀，賀葦軍.我國大陸妊娠期女性HPV感染情況分析[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2017，25（06）：364-368.

[6]Niyibizi J， Zanré N， Mayrand MH， Trottier H. Association Between Maternal Human Papillomavirus Infection and Adverse Pregnancy Outcomes： Systematic Review and Meta-Analysis. J Infect Dis. 2020 Jun 11;221（12）：1925-1937. doi： 10.1093/infdis/jiaa054. PMID： 32022858; PMCID： PMC7289546.

[7]李桐，宋金維，王建東.羊水HPV感染檢測方法及臨床意義的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（04）：779-783.

[8]Bober L， Guzowski G， Moczulska H， Sieroszewski P. Influence of human Papilloma Virus （hPV） infection on early pregnancy. Ginekol Pol. 2019;90（2）：72-75. doi： 10.5603/GP.2019.0012. PMID： 30860272.

[9]Cho G， Min KJ， Hong HR， Kim S， Hong JH， Lee JK， Oh MJ， Kim H. High-risk human papillomavirus infection is associated with premature rupture of membranes. BMC Pregnancy Childbirth. 2013 Sep 6;13：173. doi： 10.1186/1471-2393-13-173. PMID： 24011340; PMCID： PMC3846597.

[10]馬丹，宋淑榮，李嘉，梁茜，史藝.人乳頭瘤病毒感染型別對婦女妊娠結(jié)局的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2019，29（05）：753-755.

[11]盧丹華，王穎楠，石展鷹，趙敏，張丹寧.不同妊娠期孕婦人乳頭瘤病毒感染情況及對母嬰結(jié)局的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（15）：3552-3554+3570.

[12]任睿，劉燕，周美英，楊毓琴.妊娠期高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床分析[J].中國婦幼保健，2014，29（15）：2342-2343.

[13]廖琪.妊娠期孕婦HPV病毒感染的分型及母嬰妊娠結(jié)局的影響[J].中國性科學(xué)，2017，26（06）：127-129.

[14]Hornychova H， Kacerovsky M， Musilova I， Pliskova L， Zemlickova H， Matejkova A， Vosmikova H， Rozkosova K， Cermakova P， Bolehovska R， Halada P， Jacobsson B， Laco J. Cervical human papillomavirus infection in women with preterm prelabor rupture of membranes. PLoS One. 2018 Nov 21;13（11）：e0207896. doi： 10.1371/journal.pone.0207896. PMID： 30462728; PMCID： PMC6249007.

[15]尹香花，盧丹，蔣敏，經(jīng)葉花，楊麗娟.妊娠期人乳頭狀瘤病毒感染的母嬰傳播的研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（23）：57-59.

[16]宋軍，孟慶琴，馬小玲.妊娠期人乳頭瘤病毒的感染狀況及母嬰傳播的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué).皮膚性病學(xué)分冊，2004（04）：265-267.

[17]霍曉燕，董友玲，谷瑞瑜.妊娠期婦女感染HPV對產(chǎn)婦和胎兒的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（01）：84-86.

[18]周蓓蓓，張麗娜，范燕燕，居慧慧，張玢，邢寶玲.孕期人乳頭瘤病毒感染類型與母嬰垂直傳播的前瞻性研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2012，21（03）：208-210+214.

[19]辛小萍，胡慧娟.妊娠合并尖銳濕疣的不同治療對新生兒潛在感染的分析[J].中國婦幼保健，2010，25（20）：2879-2880.

作者簡介：安格爾 ，女 ，1992-08 ，內(nèi)蒙古錫林郭勒盟正藍(lán)旗，碩士研究生，研究方向：產(chǎn)科