乳腺癌治療藥物的研究進展分析

劉小梅

摘要：乳腺癌（Breast cancer）作為女性高發(fā)惡性腫瘤，是乳腺上皮細胞增殖失控引起的惡性病變，其不僅會影響患者身心健康，亦可威脅患者生命。手術(shù)為治療乳腺癌的首選方案，但因我國居民保健意識不強、疾病早期癥狀不明顯，導(dǎo)致大部分患者在出現(xiàn)乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大等癥狀后入院檢查確診，此時已錯失最佳治療時機，因此化療、靶向治療、放療等被廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)就乳腺癌治療藥物進行論述，旨在為臨床控制乳腺癌患者病情、延長其生存周期提供參考。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;治療;藥物;研究;靶向治療

【中圖分類號】R737.9 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）05-117-01

統(tǒng)計顯示[1]，乳腺癌是導(dǎo)致全球女性死亡的主要原因，及早治療是控制患者病情的關(guān)鍵措施，但目前尚未明確其具體致病原因多認為遺傳、生活方式、激素分泌、接觸放射線等因素密切相關(guān)，加之隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展多學(xué)科綜合治療方案被應(yīng)用于該病治療中，不僅明顯改善其預(yù)后效果，亦可降低疾病死亡率[2]。放化療作為術(shù)后輔助治療手段可改善病灶控制率，亦可延長患者生存周期;作為姑息治療手段可緩解其臨床癥狀，提高其整體生存質(zhì)量，本文就乳腺癌治療藥物相關(guān)內(nèi)容進行性概述。

1.新輔助化療

既往多選擇蒽環(huán)類、紫杉類化療藥物作為乳腺癌患者新輔助化療的常規(guī)方案，但近年隨著醫(yī)藥學(xué)發(fā)展發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者對蒽環(huán)類均有抗藥性;其次蒽環(huán)類藥物具有一定心臟毒性，因此臨床應(yīng)用受到限制。鉑類藥物作為DNA交聯(lián)劑在進入機體內(nèi)部后可與腫瘤細胞DNA交聯(lián)，不僅會導(dǎo)致腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂亦可影響腫瘤細胞的合成，對缺乏修復(fù)染色體BRCA1基因的惡性腫瘤效果更理想[3]。

2014年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議上多項研究結(jié)果顯示鉑類與紫杉類藥物聯(lián)合對乳腺癌患者進行化療可獲得理想價值，因此臨床對含鉑類化療方案愈發(fā)重視，盡管臨床尚未明確其對乳腺癌作用機制，但相信鉑類藥物應(yīng)用于乳腺癌有巨大前景。

2.輔助化療

目前臨床將蒽環(huán)類、紫杉類藥物納入輔助乳腺癌輔助化療方案已達成共識，而近年多項研究中提及吉西他濱應(yīng)用于晚期乳腺癌Ⅲ期試驗中，有學(xué)者在Ⅲ期試驗中通過對比一線、二線、三線晚期乳腺癌發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合鉑類治療后PFS、OS分別為4.1月、11.1月。

有研究顯示伊沙匹隆在乳腺癌Ⅲ期治療中，對蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的乳腺癌患者給單藥卡培他濱、卡培他濱與伊沙匹隆聯(lián)合顯示，聯(lián)合給藥后患者客觀緩解率為31%高于單一給藥15%;PFS為4.2月高于單一給藥1.7月，可見伊沙匹隆在延長乳腺癌Ⅲ期患者生存周期中更具優(yōu)勢。

3.靶向治療

3.1以人類表皮生長因子受體Ⅱ為靶點的藥物

3.1.1曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是經(jīng)過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準被應(yīng)用于早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的靶向藥物;其使用后可實現(xiàn)人類表皮生長因子（Human epidermal growth factor，hEGF）受體Ⅱ受體胞外區(qū)與免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）穩(wěn)定區(qū)抗體決定簇的有效嵌合，治療過程中藥物可結(jié)合hEGF受體Ⅱ胞外區(qū)域，不僅可對二聚體形成干擾作用，亦可對細胞更新周期進行抑制，達到控制腫瘤生長的目的[4]。

3.1.2拉帕替尼

拉帕替尼應(yīng)用在乳腺癌治療中可同時以hEGF受體Ⅱ和hEGF受體為靶點的激酶抑制劑，該藥物可與腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）競爭性結(jié)合，不僅可阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化反應(yīng)，亦可對蛋白激酶活性進行抑制，在抑制腫瘤細胞的分化的同時控制疾病進展[5]。其次拉帕替尼在靶向治療中可阻斷核因子激活的B 細胞的κ-輕鏈增強通路，達到促進腫瘤細胞凋亡的目的，可影響不同特征乳腺癌細胞的生長;此外臨床證實拉帕替尼應(yīng)用在乳腺癌患者靶向治療中既不會產(chǎn)生新增毒性反應(yīng)，亦可穿透血腦屏障提高治療效果，因此近年被廣泛應(yīng)用在乳腺癌治療中。

3.1.3帕妥珠單抗

帕妥珠單抗（2C4）屬于人工合成的人源化然克隆抗體之一，在乳腺癌治療中以hEGF受體Ⅱ為靶點，治療過程中與靶點細胞外區(qū)結(jié)合可對hEGF受體Ⅱ及其他家族成員進行抑制，不僅可阻斷信號通路傳導(dǎo)，亦可與曲妥珠單抗聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用不僅可阻斷hEGF受體Ⅱ信號傳導(dǎo);其次臨床證實2C4在實際治療中心臟毒性較曲妥珠單抗藥物小[6]。

3.1.4曲妥珠單抗-藥物共軛物（Trastuzumab-drug conjugate，T-DM1）

抗體偶聯(lián)藥物是一種潛力較強的新型腫瘤靶向藥物，具有治療療效最大化、毒副作用小等優(yōu)勢，HER-2陽性乳腺癌侵襲性較強、預(yù)后效果較擦，經(jīng)以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的規(guī)律治療后有50%患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。

T-DM1是以hEGF受體Ⅱ為靶點的靶向治療藥物，亦是獲批治療乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物，T-DM1在乳腺癌治療中可提高抗腫瘤活性，且不良反應(yīng)率更低，既可確保美登素細胞毒類藥物穩(wěn)定的進入hEGF受體Ⅱ表面，亦可保留美登素與曲妥珠單抗自身存在的抗腫瘤活動，通過對比發(fā)現(xiàn)T-DM1治療進展后的乳腺癌患者效果顯著[7]。

3.2以上皮生長因子受體為靶點的藥物

上皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）是原癌基因的C-erb B1表達產(chǎn)物，EGF受體表達增高會影響患者病情，亦可出現(xiàn)癌細胞浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等問題。EGF在乳腺癌治療中多分為兩類，一種是作用于細胞內(nèi)的單克隆抗體，另外一種是作用于細胞內(nèi)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。

3.2.1西妥昔單抗

西妥昔單抗（愛必妥）作為一種免疫球蛋白G抗體，在治療中可對EGF受體與EGF因子的結(jié)合進行阻斷，在抑制TKIs信號與活性的同時，阻礙癌細胞的生長、分化，達到滅殺癌細胞的目的;其次愛必妥在乳腺癌化療中可刺激EGF內(nèi)在化作用，通過負向調(diào)控可引發(fā)抗體細胞媒介作用，讓自身免疫細胞對具有EGF受體的癌細胞對攻擊，達到清除機體內(nèi)癌細胞的目的[8]。

3.2.2吉非替尼

吉非替尼屬于TKIs可與TKI催化區(qū)域上的Mg-ATP結(jié)合位點結(jié)合，不僅可對TKI活性進行抑制，在阻斷信號傳遞的同時促使癌細胞凋亡。

3.2.3厄洛替尼

厄洛替尼屬于高效TKIs之一，以EGF受體為靶點的特異性藥物，可直接作用于細胞內(nèi)，并通過與ATP競爭，可與受體絡(luò)氨酸激酶胞內(nèi)催化部位相結(jié)合，不僅可阻斷癌細胞的信號傳導(dǎo)，亦可對癌細胞的遷移、增殖進行抑制，提高乳腺癌患者化療敏感性[9]。

3.3以TKI為靶點的藥物

3.3.1舒尼替尼

舒尼替尼屬于高選擇性多靶點蛋白激酶的一種小分子抑制劑，在乳腺癌治療中通過干細胞生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多種信號通路進行抑制，發(fā)揮抗癌細胞增殖活性、血管生長的目的，但臨床證實其治療效果不理想。

3.3.2索拉非尼

索拉非尼具有小分子多靶點生物特異性，在乳腺癌治療中既可對FLT、 KIT受體TKI活性進行抑制，亦可對多種信號通路進行阻斷，通過直接抑制癌細胞的內(nèi)增殖反應(yīng)，對PDGFR、VEGFE 活性進行抑制，亦可對癌細胞生長進行間接抑制。

3.4以VEGF為靶點的藥物

VEGF可對新生血管的形成、內(nèi)皮細胞的增殖有促進作用，在乳腺癌治療中既可增加血管通透性，亦可改變細胞外基質(zhì)。以VEGF為靶點的藥物可對機體內(nèi)信號傳導(dǎo)通路進行抑制，達到控制癌變組織血管新生的目的，并對癌細胞的轉(zhuǎn)移、增殖等進行抑制，且治療后可降低復(fù)發(fā)率。

常見藥物包括貝伐單抗，其應(yīng)用在乳腺癌治療中可對VEGF與其他受體的結(jié)合進行抑制，在抑制有絲分裂活性的同時，對腫瘤新生血管的形成進行抑制，達到抑制癌細胞增殖、分化的目的，但其使用后會出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，表現(xiàn)為氣管損傷并發(fā)癥等，但其在肺癌、結(jié)腸癌、腦癌等疾病治療中效果得以證實。

4.其他治療方案

除上述方案外近年內(nèi)分泌激素，帕博西尼、?，斘髁值菴DK4/6抑制劑被廣泛應(yīng)用于乳腺癌臨床。

5.小結(jié)及展望

目前國內(nèi)治療乳腺癌多選擇曲妥珠單抗進行靶向治療，但自進入21世紀后分子生物學(xué)、基因組學(xué)被應(yīng)用于臨床，分子靶向治療藥物是乳腺癌治療中最活躍的領(lǐng)域，目前雖證實此類藥物可控制乳腺癌患者病情，但實際用藥中依舊存在較多亟待解決問題，例如單一給藥臨床療效不理想、價格高等問題會增加患者經(jīng)濟壓力，因此臨床進一步對治療乳腺癌藥物進行研究，確保靶向治療療效最大化。

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