帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合治療乳腺癌的研究

唐茜

摘要：目的：單克隆抗體曲妥珠單抗提高了人表皮生長因子受體2 （HER2）表達(dá)，提高了乳腺癌患者的中位無病和總生存期。根據(jù)這一進(jìn)展，一些患者的癌癥復(fù)發(fā)和新的治療方法需要合理制定。本文的目的就是了解帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合治療乳腺癌的研究的現(xiàn)狀。方法：分析最近的研究，研究HER2陽性乳腺癌藥物帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在晚期HER2陽性乳腺癌患者中，帕妥珠單抗與化療和曲妥珠單抗聯(lián)合使用，可顯著改善患者的疾病控制。結(jié)論：盡管帕妥珠單抗在術(shù)前也提高了反應(yīng)率，但這尚未轉(zhuǎn)化為總生存率的提高。作者認(rèn)為，未來的研究應(yīng)該集中在改進(jìn)新的生物標(biāo)志物，以選擇患者進(jìn)行新的治療

關(guān)鍵詞：帕妥珠單抗;曲妥珠單抗;聯(lián)合治療;乳腺癌

目前乳腺癌是一個世界性的公共健康難題，是全球最常見的腫瘤之一，乳腺癌是危及女性生命的疾病，是婦女死亡的主要原因。在過去的二十年里，與乳腺癌相關(guān)的研究引導(dǎo)我們對乳腺癌的認(rèn)識取得了驚人的進(jìn)展，導(dǎo)致了進(jìn)一步熟練的治療方法，對乳腺癌的認(rèn)識、公眾的關(guān)注以及乳腺成像技術(shù)的進(jìn)步對乳腺癌的識別和篩查產(chǎn)生了積極的影響。在所有惡性疾病中，乳腺癌被認(rèn)為是導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女死亡的主要原因之一，占所有癌癥死亡的23%。

帕妥珠單抗是針對HER2的二聚化結(jié)構(gòu)域和抑制與其它二聚化HER受體同時刺激抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。曲妥單抗結(jié)合到跨膜結(jié)構(gòu)域以抑制有絲分裂信號。由于其不同的結(jié)合方式，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗具有互補(bǔ)的擬議作用機(jī)制。目前的研究中，患者采用帕妥珠單抗加曲妥珠單抗進(jìn)行治療，與曲妥珠單抗或者帕妥珠單抗單獨(dú)治療或者與其他藥物聯(lián)合治療相比相比，有顯著緩解作用，本文即對這兩種治療藥物的聯(lián)合給藥治療效果進(jìn)行評估。

1乳腺癌簡介

乳腺癌是最常見的癌癥，也是全世界女性因癌癥死亡的主要原因。2008年新增乳腺癌病例約138萬例，其中近50%的乳腺癌患者和約60%的死亡病例發(fā)生在發(fā)展中國家，發(fā)展中國家面臨資源和基礎(chǔ)設(shè)施方面的限制，這對通過及時識別、診斷和管理改善乳腺癌生存結(jié)果的目標(biāo)構(gòu)成挑戰(zhàn)[1]。

不同的現(xiàn)代藥物和手段被用來治療乳腺癌，但是使用雷洛昔芬或他莫昔芬等抗雌激素藥物治療乳腺癌可能會避免患乳腺癌的可能性增加;雙乳手術(shù)是減少女性罹患癌癥幾率的一種額外的預(yù)防措施。對于已確診為乳腺腫瘤的患者可以采取不同的治療策略提高患者生活質(zhì)量和生存率，如靶向治療、激素治療、放療、手術(shù)和化療[2]。

2帕妥珠單抗與曲妥珠單抗

2.2曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是一種重組單克隆抗體，通常被認(rèn)為與HER2細(xì)胞外部分的IV域結(jié)合，然而，與HER2的相互作用是復(fù)雜的，其作用機(jī)制并不局限于下調(diào)HER2蛋白HER2表達(dá)和失活A(yù)KT通路，這一途徑通常被解釋為什么HER2+細(xì)胞對HER2靶向治療產(chǎn)生耐藥性，這意味著Pi3k、mTOR、RAS和RAF的突變?yōu)榈乃幬镩_發(fā)提供了合理靶點(diǎn)。

曲妥珠單抗被認(rèn)為可以抑制HER2脫落，因?yàn)樗ㄟ^與HER2結(jié)合而在空間上阻礙了金屬蛋白酶進(jìn)入切割位點(diǎn)。通過比較基線和手術(shù)時的血清標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，研究中sHER2的水平均下降。

2.1帕妥珠單抗

帕妥珠單抗最初被稱為2C4，和曲妥珠單抗一樣，也是一種單克隆抗體，但它是專門針對HER2細(xì)胞外結(jié)合域的一個單獨(dú)的表位開發(fā)的，比曲妥珠單抗離細(xì)胞膜更遠(yuǎn)。帕妥珠單抗靶向HER2蛋白作為輔助受體，并抑制HER跨膜蛋白家族成員之間的二聚過程，該過程導(dǎo)致下游細(xì)胞內(nèi)信號通路的激活。

帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體獲得HER2受體，并與曲妥珠單抗一樣激活A(yù)DCC。然而，與曲妥珠單抗不同，帕妥珠單抗結(jié)合二聚體HER2的結(jié)構(gòu)域，阻止其與其他成員的二聚體形成她的衍生物。

3帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合治療

帕妥珠單抗單藥治療對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的活性有限，但早期研究表明，聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和細(xì)胞毒性化療與疾病控制和可控制的毒性相關(guān)。

2019年NCCN指南已推薦TCHP方案作為HER-2陽性乳腺癌的一線治療方案，TRYPHAENA試驗(yàn)中，TCHP方案的pCR率高達(dá)66.2% ，但目前國內(nèi)尚無早期乳腺癌新輔助治療中應(yīng)用TCHP方案的療效及安全性的報(bào)道。

有研究對10例浸潤性乳腺癌患者接受TCHP新輔助治療方案，其中8例為pCR， pCR率80%，高于本中心前期研究TCH方案39%的pCR率[3]。國外KRISTINE試驗(yàn)3年的隨訪結(jié)果證實(shí)，TCHP方案能有效降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生率。

2017年，曲妥珠單抗進(jìn)入醫(yī)保目錄，推動了我國HER-2陽性乳腺癌臨床規(guī)范化治療的進(jìn)程，使得許多原本因費(fèi)用高昂而錯失靶向治療的患者因此獲益。2020年1月起，帕妥珠單抗也即將降價(jià)并進(jìn)入醫(yī)保目錄。盡管一些研究者認(rèn)為帕妥珠單抗的益處在術(shù)前已被證實(shí)，但許多人認(rèn)為需要在術(shù)后進(jìn)行更大規(guī)模的研究。

4結(jié)論

在曲妥珠單抗治療中加入帕妥珠單抗可改善早期乳腺癌患者的預(yù)后。在因淋巴結(jié)受累或激素受體陰性而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中，治療效果最明顯。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗在HER2蛋白上不同的結(jié)合位點(diǎn)為雙阻斷提供了理論基礎(chǔ)，這在隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)中得到了有效證明。臨床試驗(yàn)結(jié)果表面，結(jié)合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的雙重HER2阻斷已經(jīng)成為一線轉(zhuǎn)移性治療的標(biāo)準(zhǔn)，盡管在以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的化療方案中加入帕妥珠單抗提高了術(shù)前的緩解率，但最近臨床III期研究顯示，帕妥珠單抗的療效有限，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合使用似乎不會顯著增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但是腹瀉、嗜中性白血球減少癥和貧血的發(fā)生率也有所增加。

參考文獻(xiàn)：

[1]黃弘偉.曲妥珠單抗治療HER2+乳腺癌的臨床進(jìn)展探析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2021，37（04）：8-9.

[2]程元甲，徐玲，葉京明，張虹，張爽，劉蔭華，李宗翰.帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合化療在早期乳腺癌新輔助治療中的療效評價(jià)[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2020，14（05）：344-348.

[3]劉瀟. 基于模擬表位肽聚合物的曲妥珠單抗純化檢測新技術(shù)研究[D].暨南大學(xué)，2020.