ICP-MS法測(cè)定苯溴馬隆片中8中金屬雜質(zhì)元素含量

呂興祥

摘要：目的：建立用電感耦合等離子體質(zhì)譜方法測(cè)定苯溴馬隆片中鉛、砷、汞、鎘、鈷、釩、鎳、錫等8種金屬元素雜質(zhì)含量的方法。方法：樣品采用硝酸-鹽酸消解體系的微波消解法，通過(guò)ICP-MS碰撞反應(yīng)池模式測(cè)定，測(cè)定時(shí)通過(guò)在線(xiàn)加入鈧、鍺、銦、鉍內(nèi)標(biāo)進(jìn)行校正。結(jié)果：8種元素線(xiàn)性關(guān)系良好（r>0.995）;回收率為90%～110%（n=9），檢出限為0.001 μg·mL-1～0.300 μg·L-1，定量限0.005～0.700 μg·L-1。結(jié)論：本方法準(zhǔn)確可靠、靈敏簡(jiǎn)便、可用于苯溴馬隆片中6種元素含量的質(zhì)量研究。關(guān)鍵詞：苯溴馬隆片;微波消解;電感耦合等離子體質(zhì)譜法;元素雜質(zhì)檢測(cè)

關(guān)鍵詞：甲磺酸酯;含量測(cè)定;方法分析

苯溴馬隆，分子式為C17H12Br2O3，是一種苯并呋喃衍生物，是一種非常有效且耐受性良好的非競(jìng)爭(zhēng)性黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收作用，因而可以降低血液中的尿酸濃度，是臨床常用的一種降尿酸的藥物，主要用于無(wú)癥狀性的高尿酸血癥和痛風(fēng)。受生產(chǎn)工藝、輔料等方面的影響，其生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)帶入元素雜質(zhì)。

由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，而且會(huì)在人體內(nèi)沉積，導(dǎo)致毒副作用。為了充分降低藥物對(duì)人體的毒害作用，我們要充分評(píng)估藥品可能被引入的元素雜質(zhì)，并建立嚴(yán)格的控制措施和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將其殘留量控制在可接受范圍內(nèi)。元素雜質(zhì)相關(guān)指導(dǎo)原則2020版《中國(guó)藥典》、USP（232）和USP（233） 、ICH Q3D等文獻(xiàn)，對(duì)口服制劑的雜質(zhì)元素的限制做了嚴(yán)格規(guī)定。目前，國(guó)內(nèi)外常用的元素檢測(cè)方法有AAS法、ICP-OES法、比色法、ICPMS法。本文采用電感耦合等離子質(zhì)譜法對(duì)苯溴馬隆片中鉛（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、鎘（Cd）、鈷（Co）、釩（V）、鎳（Ni）、錫（Sn）等8種痕量金屬元素含量進(jìn)行測(cè)定，建立了一種高效、準(zhǔn)確的測(cè)定苯溴馬隆片中元素雜質(zhì)的分析方法。

1、 試驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器設(shè)備

Agilent 7800電感耦合等離子體質(zhì)譜儀;安東帕Multiwave 3000微波消解儀;梅特勒XS204分析天平;Millipore超純水儀。

1.1.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液

鉛、砷、汞、鎘混合標(biāo)準(zhǔn)溶液A（批號(hào)：0102316314），鈷、釩、鎳、銀、硒、鉈混合標(biāo)準(zhǔn)溶液B（批號(hào)：0102316415），鉻、錫、銅、鉬、鋇、銻、鋰混合標(biāo)準(zhǔn)溶液D（批號(hào)：0010309858），鈧、鍺、銦、鉍混合標(biāo)準(zhǔn)溶液（批號(hào)0103285612），以上均購(gòu)于安捷倫科技;

1.1.3 試劑

硝酸和鹽酸均為優(yōu)級(jí)純，水為超純水。硝酸-鹽酸混合溶液制備方法如下：移取4.2ml硝酸、2.8mL鹽酸至343ml超純水中，混勻。

1.1.4 樣品

樣品四批（批號(hào)：BX20012501、BX20012502、BX20012503、BX20012504），由企業(yè)提供。

1.2方法

1.2.1 ICPMS工作條件

1.2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)溶液的配制

移取0.5 mL 混合標(biāo)準(zhǔn)溶液-A、混合標(biāo)準(zhǔn)溶液-B、混合標(biāo)準(zhǔn)溶液-D至50mL容量瓶中，加稀釋劑1定容，搖勻得Pb元素濃度為50μg/L、As元素濃度為150μg/L、Hg元素濃度為300μg/L、Cd元素濃度為50μg/L、Ni元素濃度為2mg/L、Co元素濃度為0.5mg/L、V元素濃度為1mg/L、Sn元素濃度為60mg/L的混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液。再精密量取混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液0ml、0.075mL、0.125mL、0.250mL、0.375mL、0.500mL，分別至50ml容量瓶中，以硝酸-鹽酸混合溶液（1.1.3）稀釋并制成含鉛（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、鎘（Cd）、鈷（Co）、釩（V）、鎳（Ni）、錫（Sn）的系列濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)溶液。具體濃度見(jiàn)下表

1.2.3 內(nèi)標(biāo)溶液制備

移取1.0 mL鈧、鍺、銦、鉍混合標(biāo)準(zhǔn)溶液至50ml容量瓶，硝酸-鹽酸混合溶液（1.1.3）稀釋并定容，制成鈧、鍺、銦、鉍混合內(nèi)標(biāo)液。

1.2.4 供試品溶液的制備

取本品125mg于消解管中，精密稱(chēng)定，移取3.0mL硝酸、2.0ml鹽酸加至消解管內(nèi)，按照設(shè)定程序（見(jiàn)表3微波消解方法參數(shù)）進(jìn)行消解。消解完成后冷卻至室溫，將消解液移至50mL量瓶中，并用超純水蕩洗消解管3遍，將蕩洗液全部轉(zhuǎn)移至該50ml量瓶中，加超純水稀釋并定容，標(biāo)記為S1。用刻度吸管移取S1溶液10ml至50ml量瓶中，以超純水稀釋定容，過(guò)濾，作為供試品溶液。同法制備樣品空白。

2.結(jié)果與分析

2.1 線(xiàn)性及方法靈敏度

在選定的實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定混合標(biāo)準(zhǔn)溶液系列，得到8種金屬元素的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，線(xiàn)性回歸方程及相關(guān)系數(shù)如表4所示。取超純水連續(xù)測(cè)定11次，以各元素雜質(zhì)濃度值的3倍標(biāo)準(zhǔn)差作為檢出限，以各元素雜質(zhì)濃度值的10倍標(biāo)準(zhǔn)差作為定量限。具體計(jì)算公式為檢出限LOD=3σ，定量限LOQ=10σ，其中σ為超純水連續(xù)測(cè)定11次所得元素雜質(zhì)濃度值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。分別計(jì)算檢出限和定量限。

2.2專(zhuān)屬性試驗(yàn)

取超純水進(jìn)樣分析，考察各元素濃度是否低于各元素定量限濃度。結(jié)果如表5所示：

結(jié)果顯示，空白溶液中釩、鎳、砷、鎘、錫、銻元素雜質(zhì)濃度為0，鈷、鉛元素雜質(zhì)濃度均小于其定量限濃度，符合專(zhuān)屬性要求。

2.3方法準(zhǔn)確度測(cè)定結(jié)果

對(duì)空白試樣分別制備3份高、中、低濃度加標(biāo)樣品，每個(gè)濃度平行配置三份，進(jìn)行加標(biāo)回收試驗(yàn)，驗(yàn)證方法準(zhǔn)確度。經(jīng)試驗(yàn)證明，各元素的平均回收率在93.27%～104.6%，表明方法的準(zhǔn)確度良好，數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

2.3重復(fù)性考察

按照“回收率溶液配制”項(xiàng)下“供試品100%限度加標(biāo)”配制溶液，平行配制6份，注入電感耦合等離子體質(zhì)譜儀中，記錄響應(yīng)值，以含量測(cè)定值計(jì)算重復(fù)性。

各元素RSD均小于10%（n=6），表明方法的重復(fù)性良好。

2.4實(shí)際樣品檢測(cè)

按照1.2.4項(xiàng)下方法處理樣品三批次（批號(hào)：BX20012502、BX20012503、BX20012504），供試品溶液分別注入電感耦合等離子體質(zhì)譜儀中，記錄鉛、砷、汞、鎘、鈷、釩、鎳、錫元素的響應(yīng)值，用線(xiàn)性回歸方程計(jì)算最終含量，分別要求不得大于0.5mg/kg、1.5mg/kg、3.0mg/kg、0.5mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、600mg/kg，各批次樣品結(jié)果均小于限度值，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8。

3討論

本實(shí)驗(yàn)采用微波消解樣品，采用ICPMS法測(cè)定了苯溴馬隆片中對(duì)鉛、砷、汞、鎘、鈷、釩、鎳、錫等八種元素含量，并進(jìn)行專(zhuān)屬性、檢出限、定量限、線(xiàn)性、重復(fù)性、準(zhǔn)確度等方法學(xué)考察，結(jié)果表明本方法回收率良好，靈敏度高，專(zhuān)屬性強(qiáng)，為苯溴馬隆片的元素雜質(zhì)控制提供了可行的監(jiān)測(cè)方法。

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