OSAHS與腦白質(zhì)病變及認(rèn)知障礙的相關(guān)性

楊陳麗,陳晶,李海燕,鐘曉玲,孫麗

(青島大學(xué),山東 青島 266021 1 醫(yī)學(xué)部中西醫(yī)結(jié)合中心； 2 第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的上氣道塌陷所致呼吸停頓的疾病，與間歇性低氧、二氧化碳升高及睡眠碎片化有關(guān)，可導(dǎo)致血壓升高[1-2]、糖尿病和代謝綜合征，這些均是腦損傷因素[3-4]。有研究顯示，OSAHS在成人中患病率高達(dá)20%，而72%的OSAHS病人可發(fā)生卒中[5]。高血壓與卒中均可引起腦白質(zhì)病變[6-8]，推測OSAHS與腦白質(zhì)病變可能有相關(guān)性。腦白質(zhì)病變是指發(fā)生在側(cè)腦室周圍和皮質(zhì)下的一種影像學(xué)征象改變，顱腦磁共振(MRI)表現(xiàn)為T2加權(quán)像(T2WI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)像呈高信號[9]。高齡、吸煙、高血壓、糖尿病等是腦卒中和腦白質(zhì)病變的共同危險因素[10-12]。腦白質(zhì)病變造成相應(yīng)腦組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，最終發(fā)展為癡呆，此過程較隱匿，因此對腦白質(zhì)病變相關(guān)危險因素進(jìn)行早期篩查并干預(yù)意義更重大。目前國內(nèi)外關(guān)于OSAHS和腦白質(zhì)病變相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致[13-20]，OSAHS與認(rèn)知障礙相關(guān)性的研究也少。本研究旨在探討OSAHS與腦白質(zhì)病變及認(rèn)知障礙的相關(guān)性，為臨床早期干預(yù)OSAHS、降低認(rèn)知障礙風(fēng)險提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年3—10月青島市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療OSAHS病人49例，男22例，女27例。OSAHS 診斷采用中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》(2011年修訂版)標(biāo)準(zhǔn)[21]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～75歲；②均行顱腦MRI檢查及多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血等腦血管疾病及其他慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②既往有腦腫瘤者；③體內(nèi)置入金屬裝置不能完成MRI者；④既往有中毒、遺傳性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、脫髓鞘疾病、代謝性疾病等可能導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的疾??；⑤既往有肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、肺結(jié)核、肺炎、肺栓塞、支氣管擴(kuò)張、肺動脈高壓、肺心病、肺癌等；⑥既往有咽喉部疾病和咽喉部結(jié)構(gòu)異常；⑦此次住院診斷為腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血、大面積腦梗死者；⑧此次住院有急性心力衰竭、呼吸衰竭存在；⑨有身體其他疾患不能配合檢查者。病人均行PSG監(jiān)測，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)分為輕度組(5 h-115 h-1，C組)28例。隨機(jī)選擇同期符合入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的36例非OSAHS病人(AHI≤5 h-1，A組)作為對照組。兩組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

1.2 檢測指標(biāo)及方法

1.2.1PSG監(jiān)測 受試者在我院睡眠監(jiān)測室采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(Philips Alice 5)監(jiān)測夜間睡眠7 h以上，同步記錄睡眠呼吸活動參數(shù)、睡眠電活動及指脈血氧飽和度等。監(jiān)測前24 h內(nèi)禁止吸煙、飲酒、喝濃茶或咖啡、服用鎮(zhèn)靜催眠藥物。

1.2.2顱腦MRI檢查 采用西門子1.5 T型MRI機(jī)對病人進(jìn)行全腦掃描。掃描序列包括常規(guī)T1加權(quán)像(T1WI)、T2WI和FLAIR，圖像分析由經(jīng)影像科培訓(xùn)的兩名神經(jīng)科醫(yī)師完成。腦白質(zhì)病變MRI表現(xiàn)為兩側(cè)基本對稱的側(cè)腦室周圍半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)的彌漫性斑點狀或者斑片狀改變，T1WI呈等信號或者低信號，T2WI呈高信號，F(xiàn)LAIR為高信號的缺血性病灶。同時，應(yīng)用年齡相關(guān)的腦白質(zhì)改變(ARWMC)評分評價腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度(左右側(cè)分別評分)。①額、頂-枕、顳葉區(qū)和幕下區(qū)病變：0分，無病損(包括對稱、清晰的帽狀或條帶狀改變)；1分，局灶性病損；2分，病灶開始融合；3分，整個區(qū)域廣泛融合，伴或不伴U形纖維受累。②基底核區(qū)病損：0分，無病損；1分，單個病損(≥5 mm)；2分，多發(fā)病損；3分，病損融合。根據(jù)ARWMC評分結(jié)果將腦白質(zhì)病變分為正常(0分)、輕度(1～2分)、中度(3～4分)、重度(>4分)。

1.2.3認(rèn)知功能評估 采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評估認(rèn)知功能變化[22]。兩個量表評估均在PSG監(jiān)測前、安靜環(huán)境下完成，全程在神經(jīng)科醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。MMSE評分<25分、MoCA評分<26分診斷為認(rèn)知功能障礙。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料相關(guān)指標(biāo)比較

對照組與OSAHS組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、受教育程度、血脂、超敏C反應(yīng)蛋白、糖尿病例數(shù)差異無顯著性(P>0.05)。3組同型半胱氨酸水平、高血壓病人例數(shù)、AHI比較差異有顯著意義(F=13.783、69.717,χ2=10.948，P<0.01)。見表1。

表1 各組一般資料相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 各組認(rèn)知功能及腦白質(zhì)病變情況比較

各組MMSE評分比較，中重度OSAHS組高于對照組和輕度OSAHS組，差異有顯著意義(F=3.369,P<0.05)；3組MMSE評分<25分例數(shù)比較差異無顯著性(P>0.05)。3組MoCA評分比較，中重度OSAHS組高于對照組，差異有顯著性(F=4.893,P<0.05)；3組MoCA評分<26分例數(shù)比較，輕度、中重度OSAHS組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.115、18.098,P<0.05)。3組ARWMC評分相比較，中重度OSAHS組高于輕度OSAHS組及對照組，差異有顯著性(F=13.212,P<0.01)；輕度、中重度OSAHS組重度腦白質(zhì)病變病人數(shù)量多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.057、13.273，P<0.01)。其他各組各指標(biāo)比較差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2 各組認(rèn)知障礙、腦白質(zhì)病變程度比較

2.3 OSAHS與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的多因素分析

校正年齡、性別、BMI、血脂以及糖尿病等混雜因素影響后，多因素Logistic回歸分析顯示，中重度OSAHS與腦白質(zhì)病變之間存在明顯相關(guān)性(OR=1.27，95%CI=1.07～1.50，P=0.03；OR=1.24，95%CI=1.03～1.50，P=0.04)；在此基礎(chǔ)上又校正了高血壓因素后，中重度OSAHS與腦白質(zhì)病變之間仍有明顯相關(guān)性(OR=1.26，95%CI=1.10～1.56，P=0.04)。見表3、4。

表3 OSAHS與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析(OR(95%CI))

表4 校正混雜因素影響后Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

目前，OSAHS與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的機(jī)制尚無定論。在OSAHS病人中，一方面反復(fù)的低氧血癥破壞大腦的自動調(diào)節(jié)功能進(jìn)而誘發(fā)了彌散性皮質(zhì)下?lián)p害；反復(fù)的低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致腎上腺素和交感神經(jīng)活動增強(qiáng)[23]，引起或加重高血壓；反復(fù)的低氧血癥和高碳酸血癥還能導(dǎo)致腦水腫和顱內(nèi)壓增高，且其增高程度與動脈血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)。高血壓、腦水腫、顱內(nèi)壓增高均容易損害顱內(nèi)小動脈，從而造成腦組織的慢性缺血損害，導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的發(fā)生。另一方面，腦白質(zhì)病變的存在可導(dǎo)致負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)呼吸通路的腦室旁白質(zhì)纖維破壞，進(jìn)一步加重OSAHS的病情。二者形成惡性循環(huán)，互為影響。

既往文獻(xiàn)對OSAHS與腦白質(zhì)病變相關(guān)性研究的結(jié)果不盡一致。一項納入90名受試者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSAHS病人腦白質(zhì)病變及腔隙性腦梗死的檢出率與非OSAHS對照組比較差異無顯著性[24]。相關(guān)研究結(jié)果與其一致[7,25]。但另外一些研究的結(jié)果與其不一致。日本的一項關(guān)于OSAHS與隱匿性腦血管病的相關(guān)性研究，共納入192例既往無卒中病史OASHS病人，結(jié)果顯示靜止性腦梗死與腦白質(zhì)高信號均為OSAHS嚴(yán)重性的獨立預(yù)測因素[26]。韓國一項基于基因組和流行病學(xué)組研究數(shù)據(jù)庫的研究，納入503例既往無腦血管病的受試者，結(jié)果顯示，中重度OSAHS可使腦白質(zhì)病變風(fēng)險增加1倍，并且在校正了年齡、性別、BMI、血壓、血糖等混雜因素后，其相關(guān)性依然存在[27]。DEL BRUTTO等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSAHS病人血管源性彌漫性皮質(zhì)下?lián)p害程度是無或者輕度OSAHS者的4倍，并且在校正了各項人口學(xué)及腦血管病危險因素等混雜因素后差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究結(jié)果不一致的原因可能與樣本量大小及研究人群的種族有關(guān)。本研究入組人群為青島市北部地區(qū)人群，結(jié)果顯示，中重度OSAHS病人的腦白質(zhì)病變程度明顯高于對照組及輕度OSAHS病人，而輕度OSAHS病人的腦白質(zhì)病變程度與對照組無明顯差異；進(jìn)一步對年齡、性別、BMI、血脂、糖尿病、高血壓等因素進(jìn)行校正后研究顯示，OSAHS與腦白質(zhì)病變?nèi)源嬖诿芮邢嚓P(guān)性，且OSAHS為腦白質(zhì)病變的危險因素。

本文研究結(jié)果顯示，中重度OSAHS病人的認(rèn)知功能較對照組更差，其MMSE、MoCA評分均較對照組低，推測OSAHS與認(rèn)知障礙之間有一定的相關(guān)性。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果[29]，分析其原因可能為：①中重度OSAHS導(dǎo)致慢性低氧血癥，可造成海馬不可逆的損傷[30]；②破壞大腦的自動調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致皮質(zhì)下?lián)p害，從而引起腦小血管病變導(dǎo)致腦白質(zhì)病變程度較重，從而造成認(rèn)知功能障礙；③目前公認(rèn)OSAHS為心腦血管的危險因素，而腦血管病可以導(dǎo)致認(rèn)知功能下降；④OSHAS與認(rèn)知障礙有一定的遺傳特性[31]。本文研究結(jié)果還顯示，中重度OSAHS病人的同型半胱氨酸水平明顯高于輕度OSAHS組及對照組，推測同型半胱氨酸可能參與了OSAHS與腦白質(zhì)病變的病理過程。此外，本研究還表明，中重度OSAHS病人高血壓的患病率及血壓水平均高于輕度OSAHS組及對照組。因此，及早對OSAHS、高血壓及同型半胱氨酸水平進(jìn)行干預(yù)，可能避免大腦結(jié)構(gòu)病變、認(rèn)知障礙的發(fā)生。

綜上所述，OSAHS與腦白質(zhì)病變及認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，對OSAHS的早期篩查和治療會降低腦白質(zhì)病變及認(rèn)知障礙的風(fēng)險。本研究由于研究時間的限制和病人人群的有限，符合研究入組標(biāo)準(zhǔn)的樣本量偏小，需要更大樣本的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步探討OSAHS與腦白質(zhì)病變之間的關(guān)聯(lián)性。