海洛因成癮的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

郭慧明,王昆華

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)國家衛(wèi)健委毒品依賴和戒治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國云南 昆明 650500;2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科,中國云南 昆明 650032）

毒品成癮已成為世界各國共同面對(duì)的重大公共衛(wèi)生難題,其不僅對(duì)人體的正常生理機(jī)能及免疫功能造成嚴(yán)重破壞,損害身心健康,而且會(huì)引發(fā)一系列的社會(huì)問題。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2019年世界毒品報(bào)告》顯示,阿片類藥物尤其是海洛因仍然是目前危害最大的成癮性毒品,2017年因吸毒死亡的585 000人中,2/3是由于吸食阿片類藥物。阿片類藥物成癮機(jī)制尚不清楚,但普遍認(rèn)為其由人口、遺傳、社會(huì)心理和結(jié)構(gòu)/環(huán)境等因素共同決定[1],其中遺傳因素是決定藥物成癮易感性的重要原因之一,尤其是在海洛因成癮方面[2]。因此,本文就海洛因成癮的遺傳學(xué)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為海洛因成癮的機(jī)制研究、新的海洛因成癮生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供新的思路和理論參考。

1 遺傳因素與海洛因成癮

遺傳因素是海洛因成癮的重要影響因素,海洛因成癮的易感性有40%～60%與遺傳因素有關(guān)[3～5]。通常,藥物成癮具有家族聚集性,且男性比女性更易成癮[6]。此外,不同人種對(duì)毒品的依賴性也不同。大多數(shù)海洛因依賴者在第1次接觸阿片類藥物時(shí)不僅沒有愉悅感還會(huì)有惡心、嘔吐等不適,只有多次接觸直至成癮后,才會(huì)出現(xiàn)欣快感。個(gè)體從初次接觸海洛因到海洛因成癮的時(shí)程存在較大差異,并受到包括遺傳背景在內(nèi)的多重因素影響[7]。本實(shí)驗(yàn)室對(duì)云南省吸毒人群進(jìn)行調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn),海洛因成癮性不僅具有地域差異,還存在民族差異（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表）。以上研究結(jié)論均提示,遺傳因素在海洛因成癮性及成癮過程中發(fā)揮重要作用。

從20世紀(jì)90年代開始,人們就注意到遺傳因素在海洛因成癮中所占據(jù)的重要地位。研究者們通過雙胞胎研究、家系研究以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study,GWAS）,逐漸明確了遺傳因素在阿片類藥物成癮方面起到的重要作用。在雙胞胎研究領(lǐng)域影響最深遠(yuǎn)的是Tsuang等[8]的研究,他們對(duì)1 874對(duì)同卵雙生子和1 498對(duì)異卵雙生子的藥物濫用情況進(jìn)行了調(diào)查,發(fā)現(xiàn)同卵雙生子藥物成癮的一致性顯著高于異卵雙生子（82/331 vs.40/243,P<0.01）,這從側(cè)面證實(shí),相較于環(huán)境因素,遺傳因素對(duì)藥物成癮的影響似乎更為顯著。一項(xiàng)對(duì)9個(gè)家系進(jìn)行的回顧性研究得出結(jié)論,藥物成癮存在很強(qiáng)的家族效應(yīng)[9]。Cadoret等[10]的一項(xiàng)收養(yǎng)研究表明,親生父母的反社會(huì)人格障礙預(yù)示著被收養(yǎng)者的反社會(huì)人格障礙和藥物濫用。需要指出的是,海洛因成癮的遺傳方式不符合孟德爾單基因遺傳規(guī)律,因?yàn)樵陔p生子成癮者中,藥物濫用次數(shù)、從藥物濫用到成癮的過程等表型均存在著高度的不一致性,這提示著多因子遺傳方式的存在[11]。

2 海洛因成癮相關(guān)的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）廣泛存在于人類基因組中,指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性,是人類可遺傳變異中最常見的一種。一項(xiàng)基于大樣本并且?guī)в腥蚪M數(shù)據(jù)的、關(guān)于阿片類藥物依賴遺傳性的研究證實(shí),近一半阿片類藥物（包括海洛因）依賴的易感性可歸因于常見的SNP[12]。

2.1 多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)基因

眾所周知,多巴胺（dopamine,DA）是與藥物成癮關(guān)系最為密切的神經(jīng)遞質(zhì),其位于中腦邊緣的獎(jiǎng)賞通路,是各種成癮藥物作用的關(guān)鍵靶區(qū)。目前,多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)基因的SNP與藥物成癮,尤其是海洛因成癮的關(guān)系已受到廣泛關(guān)注。多巴胺受體（dopamine receptor,DR）大致可分為兩大類:1）D1樣受體,包括DRD1和DRD5;2）D2樣受體,包括DRD2、DRD3和DRD4。過去20年各種多巴胺受體SNP與海洛因成癮的相關(guān)性陸續(xù)被報(bào)道,近期研究主要集中在DRD2的TaqIA多態(tài)性上。TaqIA是一種常見的SNP（rs1800497）,位于與DRD2基因鄰近的ANKK1基因[13]。TaqIA的多態(tài)性與海洛因成癮的易感性相關(guān),海洛因成癮者往往呈現(xiàn)高TaqlAA1頻率[14]。國內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道,TaqIA位點(diǎn)攜帶A1等位基因的中國漢族人群更易形成海洛因依賴[15]。A1等位基因可能是海洛因成癮的危險(xiǎn)因素,其病理學(xué)基礎(chǔ)可能與慢性成癮患者紋狀體中DRD2密度降低相關(guān)。正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography,PET）研究顯示,與健康對(duì)照組相比,海洛因依賴者的紋狀體DRD2密度和突觸前多巴胺釋放顯著減少[16～17],低水平的DRD2可以觸發(fā)藥物尋求行為,并導(dǎo)致阿片類獎(jiǎng)勵(lì)效應(yīng)[18]。另有研究顯示,A1等位基因攜帶者（A1+:A1/A1）紋狀體中的DRD2密度較A2純合子（A1-:A2/A2）攜帶者更低[19],即A1等位基因攜帶者對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性降低,他們會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)烈的沖動(dòng)去尋求成癮性藥物,從而刺激多巴胺系統(tǒng),導(dǎo)致攜帶A1等位基因的個(gè)體明顯增加了阿片類藥物依賴的風(fēng)險(xiǎn)[20～21]。近期研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)接觸到與海洛因相關(guān)的線索時(shí),攜帶A1等位基因的海洛因依賴者（A1+）和沒有攜帶A1等位基因的成癮者（A1-）的大腦反應(yīng)不同,A1+成癮者在前額葉、中腦邊緣系統(tǒng)和視覺空間注意相關(guān)區(qū)域表現(xiàn)出了更高的藥物線索誘導(dǎo)的腦反應(yīng)[22]。一項(xiàng)關(guān)于中國漢族DRD2與海洛因成癮相關(guān)性的研究揭示了與成癮相關(guān)的新的DRD2多態(tài)位點(diǎn),該研究認(rèn)為:與健康對(duì)照組相比,海洛因成癮者的rs6275 AA基因型頻率較低,而rs1125394的C等位基因頻率較高;單倍型分析顯示,DRD2基因的T-G-A（第1區(qū)）單倍型對(duì)海洛因成癮具有保護(hù)作用[23]。

DCC（deleted in colorectal cancer）是一種單程跨膜蛋白,屬于免疫球蛋白超家族,最初被鑒定為腫瘤預(yù)后標(biāo)志物,隨后的研究發(fā)現(xiàn)其在中腦邊緣的多巴胺神經(jīng)元中表達(dá),并作為netrin-1的受體,通過促進(jìn)軸突的引導(dǎo)和遷移,控制內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)支配[24]。在青少年時(shí)期,內(nèi)側(cè)前額葉皮層中多巴胺連接的改善持續(xù)進(jìn)行[25],若DCC表達(dá)異常將嚴(yán)重影響多巴胺回路的結(jié)構(gòu)和功能的成熟,進(jìn)而影響成癮的易感性;成年后,DCC的異常表達(dá)同樣對(duì)藥物成癮造成影響,研究表明,DCC表達(dá)不足的成年小鼠對(duì)藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的敏感性顯著降低[26]。有學(xué)者對(duì)DCC的SNP與其表達(dá)以及海洛因成癮易感性的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了探索,發(fā)現(xiàn)位于DCC 3′非翻譯區(qū)（3′-untranslated region,3′-UTR）區(qū)域的SNPs rs12607853、rs2292043及rs16956878與DDC的表達(dá)相關(guān),并與海洛因成癮有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[27],其中rs12607853位點(diǎn)可與hsa-miR-422a靶向結(jié)合,在海洛因成癮過程中調(diào)控DCC的功能,這為新的阿片類成癮生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的開發(fā)提供了參考[28]。

2.2 阿片受體相關(guān)基因

阿片受體（opioid receptor,OPR）相關(guān)基因包括OPRM1（opioid receptor mu 1）、OPRK1（opioid receptor kappa 1）、OPRD1（opioid receptor delta 1）和POMC（proopiomelanocortin）,它們均是海洛因成癮的候選基因[29]。μ型阿片受體基因OPRM1的SNP A118G與濫用海洛因有關(guān),在受試的118例歐洲高加索人群中,約90%的118G等位基因攜帶者是海洛因使用者[30]。在中國漢族人群中,OPRM1外顯子1（118A>G）SNP改變了μ型受體與阿片類物質(zhì)的相互作用,內(nèi)含子2（IVS2+31G>A）SNP與海洛因成癮者的海洛因攝入劑量相關(guān),同時(shí)攜帶118A>G和IVS2+3lG>A的AG單倍體成癮者的海洛因攝入量明顯高于其他成癮者[31]。在澳大利亞人群中,δ型阿片受體基因OPRD1的位點(diǎn)rs2236857和rs581111的GA單倍型提示更高的海洛因成癮風(fēng)險(xiǎn)[32]。Huang等[29]在801例中國漢族海洛因成癮者和530例對(duì)照中分析了阿片相關(guān)基因的10個(gè)多態(tài)性位點(diǎn),發(fā)現(xiàn)OPRD1的rs2234918 C等位基因在海洛因成癮組中高表達(dá),邏輯回歸分析進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn):C等位基因攜帶者的海洛因成癮風(fēng)險(xiǎn)是T/T純合子的1.42倍。此外,在海洛因成癮者中,OPRD1 rs2236857的T/T純合子比C等位基因攜帶者具有更嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng),該結(jié)果表明,OPRD1基因不僅在海洛因成癮的發(fā)病機(jī)理中起作用,而且還影響我國漢族人群海洛因成癮者對(duì)生活壓力的反應(yīng),具有風(fēng)險(xiǎn)基因型的患者可能需要其他社會(huì)及心理干預(yù)措施以預(yù)防復(fù)發(fā)。

美沙酮維持治療受阿片受體相關(guān)基因多態(tài)性影響,Fang等[33]對(duì)臺(tái)灣省344例接受美沙酮維持治療患者的OPRD1基因編碼區(qū)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn)rs204047位點(diǎn)的多態(tài)性與美沙酮?jiǎng)┝肯嚓P(guān),rs204047和rs797397位點(diǎn)的多態(tài)性與患者對(duì)美沙酮的反應(yīng)相關(guān),提示OPRD1基因的變異直接影響美沙酮維持治療的效果。

強(qiáng)啡肽原（prodynorphin,PDYN）是強(qiáng)啡肽（dynorphin,DYN）相關(guān)肽的前體,其編碼基因定位于20號(hào)染色體短臂（20p13）[34～35],經(jīng)翻譯加工后表達(dá)DYNs。DYNs與κ阿片受體（κ-opioidreceptor,KOP;由OPRK1編碼）有高度親和性[36],其與KOP結(jié)合后可抑制多巴胺的釋放,控制情緒、動(dòng)機(jī)和刺激-反應(yīng)（習(xí)慣）形成的腦回路,并參與藥物尋求行為[37],在藥物成癮中起關(guān)鍵作用。PDYN的表達(dá)及其功能變化受SNP影響,研究發(fā)現(xiàn),在伊朗人群中PDNY rs910080 T>C變異體顯著增加了海洛因依賴的風(fēng)險(xiǎn),但rs2281285 A>G和68 bp VNTR變異與海洛因依賴無關(guān)[38]。在高加索人群中,PDYN 68 bp重復(fù)基因型[根據(jù)重復(fù)數(shù)分類為:短-短（SS）、長-長（LL）和短-長（SL）]與海洛因成癮者首次使用海洛因的年齡相關(guān),與SS、SL基因型相比,LL基因型成癮者首次使用海洛因的年齡更大[39]。在中國漢族人群中,海洛因成癮風(fēng)險(xiǎn)與PDYN 68 bp VNTR的H等位基因顯著相關(guān),與LL基因型患者相比,HH基因型患者表現(xiàn)出更多的戒斷病例,基因-基因相互作用分析表明PDYN rs3830064、68 bp VNTR 與 OPRK1 rs16918842、rs3802279之間存在強(qiáng)相互作用,提示PDYN的多態(tài)性在海洛因成癮中具有重要作用[40]。

2.3 5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)基因

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）是另一種與藥物成癮相關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì),通過調(diào)節(jié)獎(jiǎng)勵(lì)途徑中的多巴胺釋放參與海洛因依賴。研究發(fā)現(xiàn),5-HT和多巴胺與海洛因成癮以及復(fù)吸密切相關(guān),長期吸食海洛因患者的大腦中5-HT代謝物水平顯著下降,而5-HT系統(tǒng)功能障礙將導(dǎo)致毒品成癮者沖動(dòng)、抑郁、行為抑制障礙等吸毒相關(guān)癥狀[41]。5-HT系統(tǒng)的功能及基因表達(dá)水平與5-HT系統(tǒng)相關(guān)基因的多態(tài)性有關(guān),既往已有大量報(bào)道證實(shí)了5-HT系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)性與海洛因成癮易感性以及復(fù)吸時(shí)間間隔的相關(guān)性,近年來又有一些新的多態(tài)位點(diǎn)被鑒定出來。一項(xiàng)關(guān)于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（5-hydroxytryptamine transporter,5-HTT）編碼基因兩個(gè)常見多態(tài)位點(diǎn)[連接啟動(dòng)子區(qū)的5-httlpr和內(nèi)含子2（STin2）]與海洛因成癮相關(guān)性的薈萃分析發(fā)現(xiàn),5-httlpr的S等位基因與海洛因成癮相關(guān),且這種相關(guān)性在白色人種中更為顯著,存在種族差異,而STin2的多態(tài)性并不改變海洛因成癮的易感性[42]。

5-HT受體負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)5-HT的合成和釋放,其基因多態(tài)性同樣與海洛因成癮易感性相關(guān)。既往研究表明,5-羥色胺受體1B（5-HT receptor subtype 1B,HTR1B）rs1156881多態(tài)位點(diǎn)和歐美人群海洛因成癮有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,G1180A的G等位基因則是海洛因成癮的保護(hù)因子[43～44]。在中國漢族人群中,G861C位點(diǎn)是與海洛因成癮顯著相關(guān)的多態(tài)位點(diǎn),其中G等位基因是可能的風(fēng)險(xiǎn)因素[45]。新近的研究對(duì)其他5-HT受體多態(tài)性與海洛因成癮的關(guān)系進(jìn)行了補(bǔ)充,Yin等[46]通過對(duì)中國漢族人群中HTR3B的7個(gè)SNPs與海洛因依賴的潛在關(guān)聯(lián)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn),rs1176746和rs1185027不同基因型在海洛因依賴者與健康對(duì)照者之間的分布存在顯著性差異,rs1176746 GG基因型和rs1185027 AA基因型攜帶者更易海洛因成癮,而rs1176746 GA基因型和rs1185027 AT基因型是海洛因成癮的保護(hù)因素。

2.4 酶相關(guān)基因

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）是一種重要的功能性氨基酸,廣泛存在于腦灰質(zhì),作為機(jī)體最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),參與多種代謝活動(dòng),機(jī)體缺乏GABA時(shí),會(huì)產(chǎn)生焦慮、不安、疲倦、憂慮等不良情緒。谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase,GAD）是參與合成GABA的限速酶,由67 kD和65 kD兩種大小的亞型組成,這兩種亞型分別由GAD1和GAD2編碼,并在大多數(shù)腦區(qū)共同表達(dá)。Shi等[47]通過對(duì)801例海洛因成癮者的GAD多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn),GAD1基因的多態(tài)性與海洛因成癮尤其是海洛因成癮后記憶損害相關(guān),并與美沙酮維持治療的日劑量相關(guān),而在大腦分布較多的GAD2基因的多態(tài)性卻與海洛因成癮無關(guān),具體原因有待進(jìn)一步研究。

乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）是能被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）水解的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì),是中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中必不可少的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,對(duì)包括成癮在內(nèi)的許多神經(jīng)元功能具有調(diào)節(jié)作用。在巴基斯坦人群中,海洛因成癮者血漿中AChE的活性顯著高于對(duì)照組,AChE的rs17228602位點(diǎn)的基因多態(tài)性與該人群海洛因成癮顯著相關(guān)[48]。

丁基膽堿酯酶（butylcholinesterase,BChE）由肝臟合成,分布于血漿、皮膚細(xì)胞、平滑肌、大腦、腎臟和心臟[49],可對(duì)可卡因進(jìn)行代謝解毒,也負(fù)責(zé)海洛因的部分代謝[50]。Munir等[51]對(duì)巴基斯坦海洛因成癮者的BChE活性以及BChE基因SNPs rs3495和rs1803274與成癮易感性的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者的BChE活性顯著高于對(duì)照組,但未檢測(cè)到上述SNPs與成癮易感性相關(guān)。

當(dāng)細(xì)胞暴露于美沙酮、嗎啡等阿片類藥物后,多種抗氧化酶基因的表達(dá)水平下調(diào)[52～53],提示氧化應(yīng)激反應(yīng)在藥物成癮中發(fā)揮重要作用。超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase 2,SOD2）是一種四聚體線粒體基質(zhì)酶,是機(jī)體主要的抗氧化酶之一,Boroumand等[54]對(duì)伊朗人群中442例海洛因成癮者和799例健康對(duì)照者進(jìn)行了SOD2基因多態(tài)性與海洛因成癮相關(guān)關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)SOD2 rs2758339的AC和CC基因型以及rs5746136的AA基因型與海洛因成癮風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),但SOD2的多態(tài)性并不影響其表達(dá)水平。與此相反,SOD1啟動(dòng)子區(qū)域Ins/Del的多態(tài)性卻只與SOD1的表達(dá)水平有關(guān),與海洛因成癮無關(guān)[55]。過氧化氫酶（catalase,CAT）同樣在機(jī)體氧化還原以及細(xì)胞解毒過程中發(fā)揮重要作用,研究者們對(duì)CAT的兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)A-21T和C-262T進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn)CAT A-21T多態(tài)性的T等位基因與海洛因成癮風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),而TC單倍型基因攜帶者的CAT表達(dá)水平顯著升高[56]。并非所有接觸過海洛因的人都依賴海洛因,鈣依賴性/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（calcium-dependent/calmodulin-dependent protein kinaseⅡα,CamKⅡα）是一種參與長時(shí)程增強(qiáng)和突觸可塑性的關(guān)鍵酶,近期研究發(fā)現(xiàn),位于CamKⅡα基因組區(qū)域的遺傳變異可能與偶爾使用海洛因到正常使用的過渡時(shí)間有關(guān)[57]。

2.5 壓力相關(guān)基因

目前,越來越多的研究證實(shí)壓力和海洛因成癮之間有強(qiáng)而有力的相關(guān)關(guān)系[58～59],壓力使人更容易依賴海洛因,且更易出現(xiàn)戒斷后復(fù)吸[60],而個(gè)體對(duì)壓力的反應(yīng)存在較高的差異性,受遺傳和環(huán)境因素影響,其中遺傳因素主要取決于壓力相關(guān)基因的SNP。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子系統(tǒng)是下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA axis）的重要組成部分,與壓力及應(yīng)激密切相關(guān),包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素受體（CRH receptor,CRHR）和促腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白（CRH-binding protein,CRHBP）[61]。研究發(fā)現(xiàn),CRHBP rs1875999位點(diǎn)的多態(tài)性與非裔美國人海洛因成癮有關(guān)[62],而其rs3792738位點(diǎn)的多態(tài)性可通過影響生活壓力預(yù)測(cè)海洛因的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[63]。另有研究報(bào)道,CRHBP下游的SNP rs1500以及 SNP rs10482672（NR3C1）和 rs4234955（NPY1R/NPY5R）的相互作用有助于成癮者長期保持海洛因戒斷的能力[64]。

2.6 DNA修復(fù)相關(guān)基因

長期吸食海洛因?qū)a(chǎn)生活性氧,下調(diào)DNA修復(fù)通路相關(guān)基因,導(dǎo)致神經(jīng)元DNA損傷。另一方面,DNA修復(fù)通路相關(guān)基因在大腦中的異常表達(dá)以及基因的多態(tài)性將可能影響相關(guān)蛋白質(zhì)的生物活性,在海洛因成癮中發(fā)揮重要作用。研究者們首先對(duì)核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair,NER）涉及的基因XRCC4、Ku80和 DNA-PKcs的多態(tài)性與海洛因成癮的相關(guān)性進(jìn)行了探索,發(fā)現(xiàn)XRCC4基因兩種常見的多態(tài)性位點(diǎn)（rs6869366和rs28360071）與海洛因成癮易感性相關(guān)[65]。人類著色性干皮病C組（xeroderma pigmentosum complementation group C,XPC）基因也是在大腦中表達(dá)的NER通路上的關(guān)鍵基因,針對(duì)伊朗442例海洛因成癮者和795例對(duì)照進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),XPC“Ala+Gln”單倍型與海洛因成癮有顯著的相關(guān)性,而且Ala499Val（rs2228000）多態(tài)性可能與首次接觸海洛因的年齡有關(guān)[66]。

3 討論與展望

遺傳因素作為影響海洛因成癮的重要因素,其相關(guān)研究有近30年的歷史,研究方法包括家系研究、雙生子研究和寄養(yǎng)子研究,但早期研究多為現(xiàn)象研究,缺乏機(jī)制探討,且進(jìn)展較慢,隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展,基因多態(tài)性與成癮易感性的研究逐漸受到更多學(xué)者的重視。學(xué)者們結(jié)合海洛因成癮的病理和生理學(xué)機(jī)制研究成果,對(duì)可能與成癮相關(guān)的基因進(jìn)行多態(tài)位點(diǎn)檢測(cè),獲得了大量熱門的候選基因（表1）。

表1 海洛因成癮易感性相關(guān)的候選基因及多態(tài)位點(diǎn)Table 1 Candidate genes and polymorphic loci related to heroin addiction susceptibility

獎(jiǎng)賞效應(yīng)被認(rèn)為是海洛因成癮的重要機(jī)制之一,于是學(xué)者們首先將研究重點(diǎn)放在與獎(jiǎng)賞回路相關(guān)的多巴胺受體上,并成功在多個(gè)人種中發(fā)現(xiàn):多巴胺受體基因的多態(tài)性可通過多種途徑影響個(gè)體對(duì)海洛因的易感性。此外,海洛因是阿片類物質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有相應(yīng)的阿片受體以及內(nèi)源性配體,故阿片系統(tǒng)相關(guān)基因也成為該研究領(lǐng)域的熱門候選基因,近20年來不斷有阿片系統(tǒng)相關(guān)的新的基因和多態(tài)位點(diǎn)在不同人種中被鑒定出與海洛因成癮易感性相關(guān)。隨著研究的深入,候選基因不再局限于與人類精神活動(dòng)相關(guān)的基因,還涉及與機(jī)體代謝相關(guān)的基因、編碼海洛因代謝酶的相關(guān)基因、參與氧化還原的相關(guān)基因、機(jī)體心理壓力相關(guān)的基因以及DNA修復(fù)相關(guān)的基因。總之,隨著GWAS等研究技術(shù)的興起,越來越多的與海洛因成癮易感性相關(guān)的基因及其多態(tài)位點(diǎn)被發(fā)掘,這為我們綜合分析海洛因依賴相關(guān)基因各多態(tài)性位點(diǎn)提供了可能。如果能夠?qū)χ饕嚓P(guān)基因的多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行連鎖分析,將有可能尋找到能早期預(yù)測(cè)個(gè)體成癮危險(xiǎn)度的生物標(biāo)志物,甚至發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn),從而制定個(gè)體化的防治方案。

然而,通過綜述不難發(fā)現(xiàn),SNP在不同族群中的一致性較差,在不同種族相同多態(tài)性位點(diǎn)研究中,人們得出的結(jié)論常不盡相同,究其原因可能是,海洛因成癮不僅受遺傳因素影響,還受到環(huán)境、心理社會(huì)等多種因素調(diào)節(jié),是一個(gè)復(fù)雜的受多因素調(diào)控的慢性腦病。未來的研究,若能立足于環(huán)境-基因交互作用模式,擴(kuò)大樣本量,在不同社會(huì)、族群中對(duì)主要相關(guān)基因的多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行連鎖分析,將有可能尋找到能早期預(yù)測(cè)個(gè)體成癮危險(xiǎn)度的生物標(biāo)志物,甚至發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn),從而制定個(gè)體化的防治方案。

表觀遺傳學(xué)是目前研究的熱點(diǎn),越來越多的研究發(fā)現(xiàn),蛋白質(zhì)修飾、DNA甲基化、非編碼RNA修飾及染色質(zhì)重塑等表觀遺傳變化在人類疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。表觀遺傳學(xué)的研究有望為海洛因成癮的分子調(diào)控機(jī)制探索提供新視角,并為海洛因成癮的治療提供新方向和新思路。遺憾的是,在藥物成癮的遺傳學(xué)研究中,關(guān)于表觀遺傳因素對(duì)海洛因成癮易感性影響的研究較少。是某些關(guān)鍵基因的突變,引起蛋白質(zhì)表型的不同,進(jìn)而導(dǎo)致個(gè)體成癮易感性出現(xiàn)差異？還是長期濫用海洛因,導(dǎo)致表觀遺傳的改變,進(jìn)而出現(xiàn)各種生理病理的異常？有待進(jìn)一步研究,這也為我們的后續(xù)研究留下了很大的空間。