肺癌患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎預(yù)防與管理的最佳證據(jù)總結(jié)

徐敏玲，張莉，陳麗富，鄧偉英，彭麗，張麗婷

（佛山市第一人民醫(yī)院1a 頭頸胸腫瘤內(nèi)科，1b 護(hù)理部，1c 胃腸腫瘤內(nèi)科，廣東佛山，528000）

肺癌是我國發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤［1-2］。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為最常見類型，約占85%，其5年生存率僅為16%［3］。盡管手術(shù)、化療、放療、靶向治療等取得一定成效，但目前療效仍然有限［4-5］。近幾年，免疫治療（immune checkpoint inhibitors，ICIs）發(fā)展迅猛，它通過阻斷T 細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)，能增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫活力［6］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明［7-8］，ICIs 治療使非小細(xì)胞肺癌患者的生存期得以明顯延長，但同時(shí)也帶來了免疫治療特有的相關(guān)不良反應(yīng) （immune-related adverse events，irAEs），irAEs 的發(fā)生率可達(dá)60%~80%［9］，可影響任何組織和器官［10-11］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）就是一種由ICIs 引起的相關(guān)并發(fā)癥。它是指在免疫治療后，排除肺部感染、腫瘤進(jìn)展等原因，出現(xiàn)了臨床、影像、病理上的肺損傷［12-13］。研究顯示［14-15］，CIP 發(fā)生率可達(dá)7%~19%。CIP 也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑致死的主要原因，占35%［16］。由于CIP 缺乏特異性的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，如鑒別不及時(shí)或處理不當(dāng)會(huì)嚴(yán)重危害患者的生命安全，因此全面的風(fēng)險(xiǎn)評估、及時(shí)有效的預(yù)防和早期識別、干預(yù)相當(dāng)重要。目前，國內(nèi)針對肺癌患者CIP 的相關(guān)研究較少，缺乏可供參考的臨床經(jīng)驗(yàn)和指南，本研究擬通過系統(tǒng)檢索、評價(jià)、總結(jié)關(guān)于肺癌患者CIP 預(yù)防和管理的最佳證據(jù)，為規(guī)范臨床護(hù)理實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 確定問題

本研究運(yùn)用JBI 循證衛(wèi)生保健中心的PIPOST模型［17］構(gòu)建循證問題。證據(jù)應(yīng)用目標(biāo)人群（population，P）:接受免疫治療的肺癌患者；干預(yù)方法（intervention，I）:CIP 的預(yù)防及管理系列措施； 證據(jù)應(yīng)用的人員（professional，P）:醫(yī)護(hù)人員；結(jié)局（outcome，O）:患者CIP 的發(fā)生率、患者對CIP 預(yù)防干預(yù)知識的知曉率、醫(yī)護(hù)人員對證據(jù)的知曉率、執(zhí)行率；證據(jù)應(yīng)用場所（setting，S）:某三級甲等醫(yī)院腫瘤中心；證據(jù)類型（type of evidence，T）:指南、系統(tǒng)評價(jià)、證據(jù)總結(jié)、隨機(jī)對照試驗(yàn)、專家共識。

1.2 檢索策略

根據(jù)證據(jù)檢索資源的“6S”分類模型［18］，自計(jì)算機(jī)資源頂層依次往下進(jìn)行證據(jù)檢索，以“checkpoint inhibitor pneumonitis/CIP/immune-related adverse events/immune checkpoint inhibitor toxicity”“l(fā)ung neoplasm/lung cancer/lung tumor” “prevention/management/treatment/nursing”為英文關(guān)鍵詞；以“免疫相關(guān)性肺炎/免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎/免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎/免疫相關(guān)毒性/免疫相關(guān)性不良反應(yīng)”“肺癌/肺部腫瘤/肺惡性腫瘤”“預(yù)防/管理/防治/治療/護(hù)理”為中文關(guān)鍵詞，檢索Up To Date、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國指南網(wǎng)（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國國家臨床醫(yī)學(xué)研究所指南庫（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、國際指南協(xié)作網(wǎng)（Guidelines International Network，GIN）、循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫（Joanna Briggs Institute，JBI）、Cochrane Library、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) （American Society of Clinical Oncology，ASCO）、歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）、加拿大安大略癌癥治療中心（Cancer Care Ontario，CCO）、腫瘤免疫治療協(xié)會(huì) （Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）、中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、加拿大安大略注冊護(hù)士協(xié)會(huì)（Registered Nurses’Association of Ontario，RNAO）、CINAHL、Embase、PubMed、Web Of Science，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為2010年1月1日至2020年3月28日。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①以接受免疫治療的肺癌患者為研究對象；②以涉及CIP 預(yù)防及管理相關(guān)性研究為研究內(nèi)容；③證據(jù)類型為指南、系統(tǒng)評價(jià)、證據(jù)總結(jié)、高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)、專家共識；④文獻(xiàn)語言為中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究內(nèi)容為CIP 的發(fā)生機(jī)制、組織病理學(xué)特征等非免疫治療臨床應(yīng)用中CIP 的相關(guān)研究； ②無法獲取全文的文獻(xiàn)或文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)不達(dá)標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

①指南采用2012 版AGREE Ⅱ［19］進(jìn)行評價(jià)，該工具共有6 個(gè)維度，23 個(gè)條目和2 個(gè)總體評價(jià)項(xiàng)目。23 個(gè)條目均以1~7 分為評價(jià)分?jǐn)?shù)（“1”分=非常不同意，“7”分=非常同意），根據(jù)每個(gè)條目的實(shí)際得分換算出各維度的標(biāo)準(zhǔn)化百分率，每個(gè)維度的標(biāo)準(zhǔn)化百分率=（實(shí)際得分-最小可能得分）/（最大可能分-最小可能得分）×100%，最后依據(jù)每個(gè)維度的標(biāo)準(zhǔn)化百分率情況對指南進(jìn)行總體評價(jià)。②系統(tǒng)評價(jià)采用2007 版AMSTAR［20］作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)者需對量表中的11 個(gè)條目作出“是、否、不清楚、不適用”的選項(xiàng)判斷。③證據(jù)總結(jié)根據(jù)原始文獻(xiàn)的類型選擇相應(yīng)的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。④隨機(jī)對照試驗(yàn)采用2011年更新的Cochran 協(xié)作網(wǎng)對RCT 的真實(shí)性評價(jià)［21］作為評價(jià)工具。該工具需對7 個(gè)評價(jià)項(xiàng)目作出 “偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、偏倚風(fēng)險(xiǎn)高、不清楚”的判斷。⑤專家共識采用2016 版JBI 循證衛(wèi)生保健中心對意見和共識類文獻(xiàn)的真實(shí)性評價(jià)［22］進(jìn)行評價(jià)，該量表中的6 個(gè)條目評價(jià)選項(xiàng)均為“是、否、不清楚、不適用”。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)過程

由2 名經(jīng)過系統(tǒng)循證護(hù)理培訓(xùn)的研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，出現(xiàn)意見分歧時(shí)，由第三方（本研究循證小組成員）商議并做出抉擇；若不同來源的證據(jù)存在結(jié)論矛盾，本研究以高質(zhì)量、循證證據(jù)、最新發(fā)表的權(quán)威文獻(xiàn)優(yōu)先原則納入。

1.6 證據(jù)分級和推薦級別

本研究對納入的證據(jù)統(tǒng)一采用2014 版JBI 循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)預(yù)分級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)［23］進(jìn)行評價(jià)并確定分級。首先根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型將證據(jù)等級初步劃分出5 個(gè)等級（Level 1~5，Level 1證據(jù)等級最高，Level 5 最低），再根據(jù)FAME 原則（臨床意義、適宜性、有效性、可行性4 個(gè)屬性）確定每條證據(jù)推薦強(qiáng)度（A 級推薦和B 級推薦）。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

本研究共檢索到文獻(xiàn)487 篇，通過NoteExpress軟件去重后獲得文獻(xiàn)412 篇，閱讀文題、摘要后排除398 篇，初步納入文獻(xiàn)14 篇，通過閱讀全文及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)等系列篩選，最終納入文獻(xiàn)10 篇［24-33］，其中指南5 篇［24-28］，系統(tǒng)評價(jià)3 篇［29-31］，專家共識2篇［32-33］，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.2.1 納入指南質(zhì)量評價(jià) 本研究共納入指南5篇［24-28］，其文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表2。

表2 納入指南的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.2.2 納入系統(tǒng)評價(jià) 本研究共納入系統(tǒng)評價(jià)3篇［29-31］，其文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表3。

表3 納入系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.2.3 納入專家共識質(zhì)量評價(jià) 本研究共納入專家共識2 篇［32-33］，其文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表4。

表4 納入專家共識的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3 證據(jù)匯總結(jié)果

從納入的10 篇文獻(xiàn)中提取并綜合成肺癌患者CIP 的高危風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)防教育、基線監(jiān)測、早期識別、各級別CIP 處理5 個(gè)方面，共30 條證據(jù)，見表5。

表5 肺癌患者CIP 預(yù)防與管理最佳證據(jù)匯總

3 證據(jù)描述

3.1 高危風(fēng)險(xiǎn)評估

對患者進(jìn)行高危因素評估，篩查出高危患者并全程密切跟蹤隨訪，能及早發(fā)現(xiàn)CIP 并對癥處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。NCCN、ASCO 指南［24，26］提到既往有胸部放療患者對于CIP 發(fā)生的影響。研究表明［34］，曾有胸部放療史的患者使用免疫治療后，較無胸部放療史者更易出現(xiàn)治療相關(guān)的肺損傷（13%∶1%）。國內(nèi)指南指出［28］，CIP 的高危人群包括先前存在慢性阻塞性肺病、肺纖維化等或目前存在肺部活動(dòng)性感染的患者。ESMO、ASCO 指南［25-26］考慮CIP 發(fā)生與腫瘤類型有關(guān)，NSCLC 可能是CIP 發(fā)展的危險(xiǎn)因素，也是肺炎相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素。系統(tǒng)評價(jià)［29-30］指出，雙免疫藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生CIP 的風(fēng)險(xiǎn)高于單藥治療。系統(tǒng)評價(jià)［30-31］及回顧性分析［35-38］指出，高齡患者、免疫聯(lián)合治療（如免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合靶向治療、雙免疫治療等）可導(dǎo)致CIP 的發(fā)生率增加。目前，關(guān)于CIP 高危風(fēng)險(xiǎn)因素尚未完全明確，仍有待更多大規(guī)模前瞻性研究的支撐，因此在臨床進(jìn)行免疫治療前，需要對患者進(jìn)行全面、系統(tǒng)評估，詳細(xì)告知治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)行高度的個(gè)性化管理。

3.2 預(yù)防教育

對于接受免疫治療的肺癌患者，護(hù)士通過對患者進(jìn)行副作用的持續(xù)教育和早期癥狀識別教育，提供獨(dú)特的毒性管理至關(guān)重要［39］。納入本研究的國外指南［24-26］建議在開始治療前向患者和照顧者提供針對免疫治療的信息，同時(shí)建議在整個(gè)治療和生存過程持續(xù)對患者和照顧者進(jìn)行教育，加深患者對潛在毒性的了解。在教育患者及其照顧者時(shí)，應(yīng)充分考慮到他們的學(xué)習(xí)能力和語言、文化等障礙，提供個(gè)性化、準(zhǔn)確、安全的信息來源。此外，

提醒患者出現(xiàn)咳嗽、氣促等呼吸道有關(guān)新發(fā)癥狀時(shí)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)，及時(shí)處理，可以降低CIP 的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。免疫治療的教育對于醫(yī)護(hù)人員，特別是護(hù)理人員來說是嶄新的領(lǐng)域，作為免疫治療全程管理的教育者，應(yīng)建立多維而有效的教學(xué)平臺，為患者提供多元化的免疫治療教學(xué)模式及內(nèi)涵，并在治療間歇期加強(qiáng)隨訪和完善延續(xù)性照護(hù)，強(qiáng)化醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)與患者、照顧者之間的持續(xù)交流合作［40］，降低CIP 的發(fā)生率。

3.3 基線監(jiān)測

在患者免疫治療開始前詢問病史、進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等，完善基線資料是判斷治療期間是否可能出現(xiàn)irAEs 的重要參考［41］。在肺部基線監(jiān)測方面，本研究納入的指南［24-28］指出，可以通過測量氧飽和度（休息時(shí)和步行時(shí)）、脈搏和常規(guī)影像學(xué)檢查來確定患者基礎(chǔ)肺功能；此外，還建議免疫治療前存在肺部疾病患者行肺功能檢測 （pulmonary function tests，PFTs） 和6min 步行試驗(yàn)進(jìn)一步評估肺功能。

3.4 早期識別

納入指南、系統(tǒng)評價(jià)［24-28，32］指出，患者用藥期間運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)評估方法以及工具進(jìn)行隨訪及監(jiān)測，能早期識別出CIP 并及時(shí)干預(yù)，避免嚴(yán)重后果。若在治療過程出現(xiàn)新發(fā)的影像學(xué)異常及呼吸系統(tǒng)癥狀（咳嗽、氣促、上呼吸道感染等）或原有癥狀加重，表明有可能出現(xiàn)CIP，需進(jìn)一步完善胸片、CT檢查；血氧飽和度及血液、痰液、咽拭子等檢驗(yàn)檢查，與基線值進(jìn)行對比，判斷是否為CIP 并評估其嚴(yán)重程度。當(dāng)CIP 與疾病進(jìn)展或與其他疾病難以鑒別，建議行支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢等進(jìn)一步確認(rèn)，同時(shí)還應(yīng)進(jìn)行肺內(nèi)科會(huì)診，非典型癥狀，如發(fā)燒和干咳，也應(yīng)咨詢感染科。

3.5 各級別CIP 處理

在CIP 治療方面，本文納入的指南［24-28］及專家共識［32-33］均較重視肺毒性的診治：出現(xiàn)1 級毒性建議暫停ICIs 治療，加強(qiáng)監(jiān)測及隨訪；2 級毒性在激素治療48~72h 后若無癥狀及影像學(xué)改善，按3~4級毒性治療；3~4 級毒性建議永久停用ICIs，激素治療48h 后若無改善，考慮添加英夫利昔單抗、嗎啡麥考酚或免疫球蛋白治療。目前，CIP 治療中免疫抑制劑及激素的用量與使用周期仍有待更多大規(guī)模研究數(shù)據(jù)驗(yàn)證，在臨床上參考證據(jù)，還應(yīng)結(jié)合本單位的醫(yī)療條件、藥物使用規(guī)范、患者的主訴、病史、不良反應(yīng)、合并癥及激素的耐受程度等進(jìn)行綜合分析，實(shí)施個(gè)體化治療，以降低因治療而產(chǎn)生潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［33］。

4 結(jié)論

本研究匯總了肺癌患者CIP 高風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)防教育、基線監(jiān)測、早期識別和管理5 個(gè)方面的證據(jù)，為醫(yī)護(hù)人員提供了循證依據(jù)。但證據(jù)運(yùn)用需結(jié)合臨床科室的實(shí)際，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的情景（如科室環(huán)境布局、制度、人員技術(shù)、設(shè)備等）和患者的情況、意愿等綜合分析，判斷每一條證據(jù)是否具有適宜性、可行性，并提取本土化證據(jù)運(yùn)用于臨床中，提高患者對CIP 的認(rèn)知及早期識別率，減少肺癌患者CIP 的發(fā)生率，提高護(hù)理質(zhì)量，改善臨床結(jié)局。