2020年全球新藥研發(fā)報(bào)告（Ⅰ）

Graul A I, Sorbera L A

（ 科睿唯安 ）

1 引言

年度新藥報(bào)告迄今已有33年的歷史。2020年度新藥報(bào)告從歷史和研究的角度對(duì)過(guò)去一年中首次在各國(guó)獲批上市的148種化學(xué)實(shí)體、生物制劑及產(chǎn)品拓展進(jìn)行了介紹。

在本報(bào)告涵蓋的148種產(chǎn)品中，全球范圍內(nèi)共有70種新分子實(shí)體和生物制劑于2020年首次獲批上市。此外，有42種重要的新產(chǎn)品拓展（本報(bào)告的專(zhuān)用說(shuō)法，指既往上市藥物的新聯(lián)合用藥、新劑型和新適應(yīng)證）在全球范圍內(nèi)推出。另有27種新產(chǎn)品，包括新型化學(xué)藥物、生物制劑以及新的產(chǎn)品拓展獲批，但無(wú)法確認(rèn)這些產(chǎn)品是否在2020年12月31日前上市。其余9種產(chǎn)品獲批用于緊急使用，詳見(jiàn)下文。

表1總結(jié)了2010—2020期間各疾病領(lǐng)域的上市新藥數(shù)量。

表1 2010—2020期間上市的化學(xué)藥物和生物制劑（按治療領(lǐng)域劃分）*Table 1 New drugs and biologics by therapeutic category, launched in 2010-2020

新分子藥物方面，最活躍的治療類(lèi)藥物仍為抗腫瘤藥物，有21種新產(chǎn)品于2020年首次上市，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，有16種。

有9種首創(chuàng)新藥于2020年首次上市，包括治療偏頭痛、HIV感染、高膽固醇血癥和多種惡性腫瘤的新藥。在本報(bào)告中，首創(chuàng)新藥定義為在任何國(guó)家上市、針對(duì)任何適應(yīng)證且具有全新作用機(jī)制的首款藥物。

美國(guó)仍是全球最活躍的新藥市場(chǎng)，在美國(guó)上市的新藥數(shù)量占全球新上市產(chǎn)品的54%。美國(guó)FDA始終致力于加快新藥審評(píng)的進(jìn)程。2017年，美國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，2011—2015年期間FDA的藥物審評(píng)時(shí)間比歐洲藥品管理局（EMA）平均少60天[1]；此后，美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)速度進(jìn)一步加快。FDA采用快速通道和加速審批的方式使更多新藥獲批，拒絕的新藥數(shù)量越來(lái)越少，以至于有人指責(zé)FDA已成為受監(jiān)管企業(yè)的合作伙伴。日本是2020年第二大活躍的新藥市場(chǎng)，有14種新藥上市（占全球新上市藥物總數(shù)的22%）。同樣值得注意的是，來(lái)自中國(guó)本土制藥企業(yè)的新型化學(xué)藥物和生物制劑數(shù)量持續(xù)增加。2020年，全球首次上市的產(chǎn)品中有8個(gè)來(lái)自中國(guó)，占全球總數(shù)的12%（見(jiàn)圖1）。

圖1 2020年各國(guó)上市新藥分布情況Figure 1 Distribution of new drug launches by country, 2020

監(jiān)管機(jī)構(gòu)可加快新藥的開(kāi)發(fā)和審評(píng)進(jìn)程（主要為FDA，盡管其他國(guó)家也設(shè)立了相應(yīng)的程序），并通過(guò)授予更多的特殊資格認(rèn)證為制藥公司提供激勵(lì)。美國(guó)國(guó)會(huì)授權(quán)的第一個(gè)此類(lèi)項(xiàng)目是1983年出臺(tái)的孤兒藥法案，該法案的提出和實(shí)施旨在加速罕見(jiàn)病治療藥物的開(kāi)發(fā)。多年來(lái)，許多國(guó)家紛紛效仿這一由美國(guó)開(kāi)創(chuàng)的孤兒藥計(jì)劃，在本國(guó)也設(shè)立了類(lèi)似計(jì)劃。FDA的“快速通道”資格認(rèn)定于1988年設(shè)立，旨在促進(jìn)開(kāi)發(fā)治療嚴(yán)重疾病和填補(bǔ)醫(yī)療需求缺口的藥物，對(duì)此類(lèi)藥物進(jìn)行加速審評(píng)。隨后，F(xiàn)DA于1992年通過(guò)了處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案（PDUFA），其中包括“加速審批”和“優(yōu)先審評(píng)”程序，且同時(shí)首次正式要求制藥公司向監(jiān)管機(jī)構(gòu)支付審評(píng)費(fèi)用。1997年，PDUFA法案將目標(biāo)審評(píng)時(shí)間從1年縮短至10個(gè)月。2012年，美國(guó)國(guó)會(huì)增加了“突破性療法”的資格認(rèn)定，使得FDA有權(quán)對(duì)那些療效相較現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善的新藥免除正常的審批程序和要求。2012年，F(xiàn)DA在認(rèn)識(shí)到市場(chǎng)對(duì)抗細(xì)菌和抗真菌感染藥物的需求后，設(shè)立了合格的感染性疾病產(chǎn)品（QIDP）資格認(rèn)定計(jì)劃。美國(guó)批準(zhǔn)的新藥中約有3/4獲得了某種類(lèi)型的加速審評(píng)資格[2]。在歐盟，優(yōu)先審評(píng)藥物（PRIME）計(jì)劃的實(shí)施現(xiàn)已進(jìn)入第4個(gè)年頭，其重點(diǎn)關(guān)注的藥物為可顯著改善現(xiàn)有療法的療效或?yàn)闊o(wú)藥可用的患者帶來(lái)獲益的藥物。EMA還實(shí)施了“加速評(píng)估”計(jì)劃，加快了對(duì)填補(bǔ)醫(yī)療需求缺口的藥物的審評(píng)（從210天縮短至150天）。在日本，“SAKIGAKE”（創(chuàng)新藥物）資格認(rèn)定系統(tǒng)于2015年設(shè)立，旨在促進(jìn)創(chuàng)新藥物、器械和再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。2020年，在Orbis計(jì)劃啟動(dòng)后僅1年，即有一批新療法獲批上市。Orbis項(xiàng)目是由6個(gè)國(guó)家（澳大利亞、巴西、加拿大、瑞士、英國(guó)和美國(guó)）的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成的一項(xiàng)協(xié)議，目的是對(duì)有治療前景的新型抗腫瘤藥物加速患者可及[3]。

從此類(lèi)加速審評(píng)計(jì)劃中獲益最大的2個(gè)治療領(lǐng)域是抗腫瘤藥物和罕見(jiàn)病療法。《華爾街日?qǐng)?bào)》開(kāi)展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2015—2018年間獲批的大多數(shù)抗腫瘤藥物均獲得了快速通道資格，其中僅有19%在獲批時(shí)提供了表明藥物可顯著延長(zhǎng)總生存期的證據(jù)[2]。而監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的獲得完全批準(zhǔn)所需的上市后研究結(jié)果，與加速審評(píng)時(shí)提供的小樣本研究結(jié)果并非總是一致，原因是這些小樣本研究往往采用的是替代性終點(diǎn)[4]。

總體而言，2020年在全球范圍內(nèi)上市的所有新型化學(xué)藥物、生物制劑和產(chǎn)品拓展中，約有半數(shù)產(chǎn)品在其上市的國(guó)家被授予至少1項(xiàng)特殊資格認(rèn)定。

在針對(duì)這個(gè)特殊年份所編寫(xiě)的報(bào)告中，我們還增加了一個(gè)新章節(jié)，對(duì)用于防治新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的重新定位的已上市藥物以及已獲得EUA的新型化學(xué)藥物和生物制劑進(jìn)行了概述。在新冠疫情大流行期間，幾乎所有的藥物和疫苗均通過(guò)EUA或類(lèi)似途徑在相應(yīng)的國(guó)家獲批上市。2020年度報(bào)告共介紹了9種獲得EUA用于防治COVID-19的化學(xué)藥物和生物制劑，這些藥物的信息詳見(jiàn)表2，但未列入表1的新上市產(chǎn)品中。

表2 2020年新上市產(chǎn)品一覽Table 2 New product intros 2020

續(xù)表2

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續(xù)表2

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2 鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑

2020年有2款苯二氮?類(lèi)新藥上市。第1款是江蘇恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的甲苯磺酸瑞馬唑侖（瑞倍寧），在中國(guó)上市，用于常規(guī)胃鏡檢查時(shí)鎮(zhèn)靜。幾個(gè)月后，PAION公司研發(fā)的苯磺酸瑞馬唑侖（Anerem）在日本上市，相關(guān)權(quán)利已授權(quán)給萌蒂公司，適應(yīng)證為全身麻醉。

2020年8月，oliceridine（Olinvyk；Trevena公司）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療劇烈程度較高、需要靜脈注射阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物且無(wú)有效替代療法的急性疼痛。Oliceridine是一種μ-阿片受體激動(dòng)劑，可達(dá)到靜脈注射阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛效果，起效快（2 ～ 5 min），且腎功能損害患者使用該藥時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。該藥基于開(kāi)發(fā)計(jì)劃的Ⅲ期研究結(jié)果獲批，這項(xiàng)研究在1 500多例中重度急性疼痛患者中對(duì)oliceridine進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在硬組織和軟組織手術(shù)模型中開(kāi)展的2項(xiàng)關(guān)鍵有效性研究中，該藥物顯示出快速鎮(zhèn)痛效果，與安慰劑相比，結(jié)果具有顯著差異。Oliceridine于2020年11月在美國(guó)上市。該藥適于在醫(yī)院或其他受控的臨床環(huán)境中進(jìn)行短期使用，不適于居家使用。

2020年9月，Heron Therapeutics公司的Zynrelef獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，用于治療成人中小手術(shù)傷口引起的術(shù)后疼痛。Zynrelef是一種非阿片類(lèi)、具有雙重作用機(jī)制的局部鎮(zhèn)痛藥。Zynrelef是一種固定劑量復(fù)方制劑，含局部麻醉劑丁哌卡因和低劑量的非甾體類(lèi)抗炎藥美洛昔康；注射至手術(shù)部位后，鎮(zhèn)痛效果可持續(xù)約72 h。Zynrelef的獲批基于Heron Therapeutics開(kāi)展的兩項(xiàng)評(píng)價(jià)Zynrelef的多中心、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究（NCT03295721和NCT03237481）的結(jié)果。這2項(xiàng)Ⅲ期研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有4個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。與生理鹽水安慰劑和丁哌卡因溶液（目前用于術(shù)后疼痛控制的標(biāo)準(zhǔn)局部麻醉藥物）相比，Zynrelef可在72 h內(nèi)顯著緩解疼痛并減少阿片類(lèi)藥物的使用，Zynrelef顯著提高了術(shù)后無(wú)需使用阿片類(lèi)藥物的患者的比例。Heron Therapeutics公司預(yù)期Zynrelef將于2021年在歐盟上市。

3 精神藥理學(xué)藥物

食欲素OX1/OX2受體拮抗劑lemborexant（Dayvigo；衛(wèi)材）在美國(guó)首次上市，隨后不久在日本上市，用于治療以入睡和/或睡眠維持困難為特征的失眠癥。FDA對(duì)lemborexant的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)包括2項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1）的結(jié)果，在總共約2 000例成人失眠癥患者中分別評(píng)價(jià)了lemborexant相較對(duì)照藥物（為期1個(gè)月）和lemborexant相較安慰劑（為期6個(gè)月）的療效和安全性。在SUNRISE2研究中，lemborexant在主要有效性指標(biāo)（主觀入睡延遲）方面優(yōu)于安慰劑，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lemborexant在改善主觀睡眠效率、入睡時(shí)間和睡眠維持方面亦優(yōu)于安慰劑，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在SUNRISE 1研究中，lemborexant在主要有效性指標(biāo)（持續(xù)睡眠潛伏期）方面優(yōu)于安慰劑，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lemborexant在改善睡眠效率和入睡后易醒方面也優(yōu)于安慰劑，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。食欲素（又稱(chēng)下丘腦泌素）屬于下丘腦神經(jīng)肽，于20世紀(jì)90年代末首次被報(bào)道。此后，研究發(fā)現(xiàn)，食欲素可通過(guò)保持覺(jué)醒來(lái)調(diào)節(jié)睡眠/覺(jué)醒周期，并且有助于食欲調(diào)節(jié)和維持能量穩(wěn)態(tài)。現(xiàn)已上市的靶向作用于食欲素的失眠藥物僅有2款，lemborexant是第2款，首款是于2014年上市的蘇沃雷生（suvorexant）。

VandaPharmaceutical公司研發(fā)的tasimelteon（Hetlioz）是一種褪黑素MT1/MT2受體激動(dòng)劑，已上市多年，用于治療完全失明患者的睡眠-覺(jué)醒障礙，其另一種適應(yīng)證于2020年在美國(guó)獲批，用于治療與Smith-Magenis 綜合征（SMS）相關(guān)的夜間睡眠障礙。SMS是一類(lèi)罕見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育性疾病，由人類(lèi)染色體17p的小段缺失引起。SMS的一個(gè)關(guān)鍵特征是患者晝夜節(jié)律“顛倒”，由此導(dǎo)致SMS患者的夜間入睡極為困難。Tasimelteon是FDA批準(zhǔn)的首款SMS治療藥物。適用于成人的膠囊制劑已上市，適用于兒童的液體制劑預(yù)計(jì)在2021年第1季度上市。

對(duì)甲苯磺酸蘆瑪哌酮（Caplyta；Intra-Cellular Therapies公司）是一種基于多系統(tǒng)協(xié)同作用的非典型抗精神病藥物，于2019年末獲得FDA批準(zhǔn)。蘆瑪哌酮對(duì)血清素5-HT2A受體具有強(qiáng)效拮抗活性，還可與多巴胺（D1和D2）受體結(jié)合，是突觸前D2受體的部分激動(dòng)劑和突觸后多巴胺受體的拮抗劑。此外，臨床前數(shù)據(jù)表明，蘆瑪哌酮作為谷氨酸能磷蛋白的間接調(diào)節(jié)劑具有獨(dú)特的作用機(jī)制，可通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素通路靶蛋白（mTOR），增加受體D1依賴的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）活性，這種作用機(jī)制可帶來(lái)強(qiáng)效、快速的抗抑郁效果。蘆瑪哌酮于2020年3月在美國(guó)首次上市。

4 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

發(fā)作性睡病是一種使人衰弱的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是日間過(guò)度嗜睡（EDS）和無(wú)法正常調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每2 000人中就有1人罹患發(fā)作性睡病，癥狀通常初發(fā)于兒童期或青春期。γ-羥基丁酸鹽（GHB，羥丁酸鈉）類(lèi)藥物是發(fā)作性睡病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。GHB是天然的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)專(zhuān)有受體，刺激GABAB和抑制多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮作用。大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，GHB可控制發(fā)作性睡病所有主要癥狀包括猝倒癥、EDS、無(wú)法抗拒的睡意和夜間睡眠障礙。2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Jazz制藥公司開(kāi)發(fā)的Xywav（羥丁酸鈣鎂鉀鈉）口服液，該藥為新型GHB制劑，適用于治療7歲及以上發(fā)作性睡病患者的猝倒癥或EDS。與此前上市的藥物相比，Xywav含有相同濃度的羥丁酸鹽，但鈉含量比已上市的藥物降低了92%，大幅降低患者服用羥酸鹽治療藥物時(shí)所攝入的鈉量，可能有助于使患者每日的鈉攝入量符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)。

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是由37個(gè)氨基酸組成的血管舒張神經(jīng)肽。CGRP廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)，在這些系統(tǒng)中發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)和生理功能，對(duì)偏頭痛的病理生理機(jī)制（包括神經(jīng)調(diào)節(jié)和血管擴(kuò)張）起著至關(guān)重要的作用。抗CGRP單克隆抗體和CGRP受體拮抗劑是治療偏頭痛的最新療法。已有3款此類(lèi)藥物于2018年上市；2020年，另有3款藥物獲批，均在美國(guó)上市，即抗CGRP單抗eptinezumab（Vyepti；靈北制藥）、小分子CGRP拮抗劑ubrogepant（Ubrelvy；艾爾建）以及rimegepant（Nurtec；Biohaven）。單抗類(lèi)藥物必須通過(guò)注射給藥，而小分子拮抗劑則具有可口服給藥的優(yōu)勢(shì)。

首創(chuàng)新藥5-羥色胺1F （5-HT1F）受體激動(dòng)劑琥珀酸拉斯米迪坦（Reyvow；禮來(lái)）為一款新型神經(jīng)作用型抗偏頭痛藥物（NAAMA）。前幾代抗偏頭痛藥物的作用機(jī)制均涉及血管收縮作用，而NAAMA則可以在不引起血管收縮的情況下發(fā)揮療效。拉斯米迪坦可選擇性地靶向作用于三叉神經(jīng)通路中的5-HT1F受體。2019年10月，該藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于成人偏頭痛（伴或不伴先兆癥狀）的急性治療。禮來(lái)在該藥經(jīng)過(guò)美國(guó)毒品管理局（DEA）審評(píng)后，于2020年初將該藥上市。

先必新（Sanbexin）是一款新型固定劑量復(fù)方制劑，含有自由基清除劑依達(dá)拉奉及右旋莰醇，由先聲藥業(yè)面向中國(guó)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)。該復(fù)方制劑在急性缺血性卒中患者中的療效顯著高于依達(dá)拉奉單藥治療。2020年，先必新在中國(guó)獲批上市。

Kynmobi是標(biāo)準(zhǔn)抗帕金森藥物阿樸嗎啡的一款新型舌下膜劑，于2020年在美國(guó)獲批上市，用于治療帕金森病患者短期（急性）和間歇性的“關(guān)閉期”發(fā)作。此款可快速起效的新型制劑由Synovion開(kāi)發(fā)，并獲得了Michael J.Fox帕金森病研究基金會(huì)的資助，為患者提供了快速改善運(yùn)動(dòng)障礙及在有需要時(shí)更好地控制運(yùn)動(dòng)癥狀的便捷方法。

森巴考特（Xcopri）是韓國(guó)SK生物制藥公司發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的一種新型抗驚厥藥，于2020年5月在美國(guó)上市，適應(yīng)證為成人部分發(fā)作性癲癇。該藥物通過(guò)雙重作用機(jī)制發(fā)揮抗驚厥作用：既可抑制鈉離子持續(xù)通過(guò)電壓門(mén)控鈉通道流入細(xì)胞內(nèi)，還是非苯二氮?類(lèi)GABAA通道的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在全球范圍內(nèi)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)對(duì)森巴考特的有效性和安全性進(jìn)行了研究，包括2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（研究013和研究017）和1項(xiàng)大型、多中心、開(kāi)放的安全性研究（研究021）。這3項(xiàng)研究均入組了患有無(wú)法控制的局灶性癲癇成人患者，這些患者同時(shí)服用1 ～ 3種其他抗癲癇藥物。在隨機(jī)化研究中，與安慰劑相比，森巴考特可顯著降低驚厥的發(fā)作頻率，多達(dá)1/5的患者在維持治療期間實(shí)現(xiàn)了零驚厥發(fā)作。

苯丙胺類(lèi)衍生物芬氟拉明作為成人肥胖癥的治療藥物已上市數(shù)十年，但最終因嚴(yán)重的副作用（包括肺動(dòng)脈高壓、心臟瓣膜病和心肌纖維化）以及濫用傾向從市場(chǎng)撤回。但在臨床應(yīng)用期間，人們發(fā)現(xiàn)低劑量的芬氟拉明在治療嚴(yán)重痙攣性疾?。ㄈ鏒ravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征）方面十分有效，并具有良好的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征。盡管已知芬氟拉明可調(diào)節(jié)大腦中5-HT的活性，但其在治療癲癇方面的作用機(jī)制仍未明確。芬氟拉明既可干擾5-HT在神經(jīng)元囊泡中的儲(chǔ)存，又可抑制5-HT的再攝取。該藥治療癲癇的使用劑量遠(yuǎn)低于先前用于抑制食欲的劑量，且研究已證明其在年輕的Dravet綜合征患者中具有安全性和有效性。2020年6月，F(xiàn)DA基于2項(xiàng)入組了202例2 ～ 18歲受試者的研究，批準(zhǔn)鹽酸芬氟拉明（Fintepla；Zogenix公司）用于治療≥2歲的Dravet綜合征患者。這些研究測(cè)量了驚厥發(fā)作頻率較基線的變化。在這2項(xiàng)研究中，芬氟拉明治療組的兒童在試驗(yàn)期間癲癇發(fā)作頻率的降低幅度顯著低于安慰劑組的兒童。在治療3 ～ 4周時(shí)觀察到癲癇發(fā)作頻率出現(xiàn)降低，并在14 ～ 15周的治療期間持續(xù)保持這種降低幅度[5–6]。芬氟拉明因用于治療Dravet綜合征被認(rèn)定為孤兒藥。

抗CD20單克隆抗體奧法木單抗（Kesimpta；Genmab/諾華）2020年在美國(guó)獲批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型MS和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性MS。MS是奧法木單抗的新適應(yīng)證，該藥物已于2009年上市，最初用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。

MS患者的另一個(gè)福音是鞘氨醇1-磷酸受體（S1PR1和S1PR5）激 動(dòng) 劑Ozanimod（Zeposia；百時(shí)美施貴寶）在美國(guó)獲批上市。該藥是這種相對(duì)新型機(jī)制的第3款上市藥物，適用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型MS和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性MS。該藥的同一適應(yīng)證也已在歐盟獲批。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種常染色體隱性神經(jīng)退行性疾病，主要在兒童期發(fā)病，累及脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。SMA是一種罕見(jiàn)疾病，在全球范圍內(nèi)均有發(fā)病。該病在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為1/11 000，人群攜帶率約為1/50[7]。5年前還沒(méi)有藥物獲批用于該適應(yīng)證。直至2017年FDA批準(zhǔn)了首個(gè)SMA治療藥物上市才改變了這一狀況。該藥名稱(chēng)為諾西那生鈉注射液nusinersen，是一種反義寡核苷酸，可增強(qiáng)SMN2基因?qū)ν暾L(zhǎng)度的SMN蛋白的表達(dá)，適用于治療Ⅰ型SMA。2019年，Onasemnogene abeparvovec這 一針 對(duì)SMA的 首個(gè)基因替代療法在美國(guó)獲批上市。2020年，SMA第3款治療藥物獲批；該藥物是基因泰克公司開(kāi)發(fā)的risdiplam（Evrysdi），是一種SMN2剪接修飾劑口服小分子藥物。該藥獲批基于2項(xiàng)旨在廣泛代表SMA患者的臨床研究數(shù)據(jù)：在有癥狀的2 ～ 7個(gè)月齡嬰兒中開(kāi)展的FIREFISH研究（NCT02913482）和在2 ～ 25歲兒童和成人中開(kāi)展的SUNFISH研究（NCT02908685）。在這2項(xiàng)研究中，risdiplam在各年齡段和不同嚴(yán)重程度（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型）患者中均改善了其運(yùn)動(dòng)功能。該藥幫助嬰兒患者擺脫了對(duì)呼吸機(jī)的永久性依賴，并使他們獲得了在沒(méi)有支撐的情況下也能坐立的能力。

肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（muscular dystrophies，MD）是一組在臨床癥狀、遺傳學(xué)和生物化學(xué)方面均具有異質(zhì)性的先天性神經(jīng)肌肉類(lèi)疾病，以進(jìn)行性肌肉萎縮和肌無(wú)力（從肌肉的微觀變化開(kāi)始）為特征；目前已發(fā)現(xiàn)30多種MD，最常見(jiàn)的一類(lèi)為杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）。DMD患者（通常為男性，年齡3 ～ 5歲）的初期癥狀為下肢肌無(wú)力、腓腸肌假性肥大和典型的步態(tài)不穩(wěn)。該疾病進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者在青春期早期即開(kāi)始使用輪椅；許多患者會(huì)在青少年晚期或成年早期死亡?；純旱闹橇Πl(fā)育和學(xué)習(xí)成績(jī)可能會(huì)受到一定程度的損害。10年前仍無(wú)針對(duì)任何類(lèi)型MD的治療藥物在任何國(guó)家獲批。自ataluren于2014年上市以來(lái)，DMD患者及其家屬的境況迅速開(kāi)始改善；目前已有5種此類(lèi)藥物上市。2020年，此類(lèi)藥物家族中又增加了一個(gè)新成員——viltolarsen（Viltepso；日本新藥株式會(huì)社），其于3月在日本獲批，并于5月在日本上市。作為首個(gè)面向日本市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的外顯子跳躍療法藥物，viltolaren適用于治療證實(shí)存在DMD基因突變且適合接受外顯子53跳躍療法治療的DMD患者。Viltolarsen于2020年下半年在美國(guó)獲批上市，這是首款并且是唯一一款適用于4歲以下兒童的DMD藥物。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD），又稱(chēng)Devic病，是一種以視神經(jīng)炎癥和脊髓炎癥為主要癥狀并可累及腦和脊髓的罕見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病。視神經(jīng)炎可導(dǎo)致疼痛和視力喪失，脊髓炎則可能影響身體下半部的某些或所有運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主神經(jīng)功能。根據(jù)美國(guó)罕見(jiàn)疾病組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球每10萬(wàn)人中就有1 ～ 10人受到NMOSD的困擾[8]。在NMOSD患者中，抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體檢測(cè)陽(yáng)性的比例約為80%。這些抗AQP4自身抗體由CD19+B細(xì)胞分泌，主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。通常認(rèn)為抗AQP4抗體與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合后，可形成膜攻擊復(fù)合物，由此對(duì)視神經(jīng)、脊髓和腦組織造成損傷。2019年前，該病患者的治療選擇僅限于免疫抑制劑或皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。2019年，補(bǔ)體抑制劑依庫(kù)珠單抗（eculizumab）獲批用于治療NMOSD；2020年，又有2種新藥獲批上市。

2020年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了VielaBio公司開(kāi)發(fā)的人源化抗CD19單克隆抗體inebilizumab（Uplizna），用于治療抗AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD成年患者，治療方案為初始給藥后進(jìn)行維持治療，每年給藥2次。該藥獲批部分基于一項(xiàng)在全球范圍內(nèi)開(kāi)展的關(guān)鍵性、安慰劑對(duì)照的N-MOmentum研究的結(jié)果，該研究（NCT02200770）入組了213例抗AQP4抗體陽(yáng)性患者和17例抗AQP4抗體陰性患者。該研究表明，inebilizumab可顯著降低NMOSD發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，因而達(dá)到主要終點(diǎn)。具體而言，治療6個(gè)月時(shí)，抗AQP4抗體陽(yáng)性組未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例為89%，而安慰劑組的這一比例僅為58%。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)（包括與NMOSD相關(guān)的住院治療次數(shù)減少）中，inebilizumab也帶來(lái)了顯著獲益。此外，該藥物具有良好的安全性和耐受性特征[9]。Inebilizumab已獲得孤兒藥和突破性療法資格認(rèn)定，于2020年夏季在美國(guó)上市。

同樣在6月，日本和加拿大的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了抗白介素-6受體（IL-6R）單克隆抗體satralizumab（Enspryng；日本中外制藥/基因泰克），作為單藥治療或基于免疫抑制劑治療的附加療法，用于治療AQP4-IgG血清學(xué)陽(yáng)性的NMOSD成人和青少年患者。FDA隨后于8月也批準(zhǔn)了satralizumab。Satralizumab是唯一獲批的靶向和抑制IL-6R活性的NMOSD治療藥物，其可在NMOSD相關(guān)炎癥的治療中發(fā)揮重要作用。該藥采用新型的再循環(huán)抗體技術(shù)設(shè)計(jì)，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，可延長(zhǎng)抗體循環(huán)使用的持續(xù)時(shí)間，給藥方案為每4周經(jīng)皮下給藥1次。Satralizumab于2020年8月首次在日本上市。

1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是另一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，針對(duì)該疾病的首款治療藥物于2020年獲批上市。NF1由17號(hào)染色體上被稱(chēng)為NF1的基因突變引起，每2 500 ～ 3 000名新生兒中即有1人罹患此病。NF1基因負(fù)責(zé)調(diào)控神經(jīng)纖維瘤蛋白的生成，該蛋白被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子。該病特征為皮膚和神經(jīng)的多發(fā)性良性腫瘤，即叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），以及皮膚表面出現(xiàn)異常的色素沉著區(qū)域。NF1患者也可能出現(xiàn)巨頭畸形和/或相對(duì)身材矮小，以及其他異常癥狀，如癲癇、學(xué)習(xí)障礙和注意力缺陷、言語(yǔ)困難和骨骼畸形。相關(guān)的癥狀和其他異常表現(xiàn)的范圍及嚴(yán)重程度可能存在較大的個(gè)體差異。盡管大多數(shù)NF1患者智力正常，但約50%的受累兒童存在學(xué)習(xí)障礙[10]。2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MEK1/2抑制劑硫酸司美替尼（Koselugo；阿斯利康/默沙東），該藥用于治療有癥狀且叢狀神經(jīng)纖維瘤無(wú)法手術(shù)切除的≥2歲的兒童NF1患者。這是首款獲批用于治療NF1 PN的藥物。該藥獲批基于SPRINT Stratum 1 Ⅱ期研究的陽(yáng)性結(jié)果。研究結(jié)果表明，在有癥狀且PN無(wú)法手術(shù)切除的NF1兒童患者中，硫酸司美替尼單藥治療，每日口服2次，總緩解率（ORR）達(dá)66%（33/50）。ORR被定義為確認(rèn)完全緩解或部分緩解（腫瘤體積至少縮小20%）的患者比例。33例獲得緩解的患者證實(shí)為全部達(dá)到部分緩解[11]。該藥物在美國(guó)被認(rèn)定為孤兒藥，并在獲批準(zhǔn)后立即上市。

（待續(xù)）

原文來(lái)源：Drugs of Today,2021, 57(2): 101-177