左西孟旦聯(lián)合托伐普坦對(duì)急性失代償性心力衰竭患者缺氧誘導(dǎo)因子1a的影響

黃琦，王斌，劉海峰

急性失代償性心力衰竭（ADHF）多由慢性心力衰竭患者出現(xiàn)缺血性心臟病惡化、瓣膜性心臟功能惡化等急性失代償癥狀引發(fā)[1]。主要表現(xiàn)為呼吸困難、外周水腫、疲乏無力等癥狀，具有較高的病死率。左西孟旦作為一種具有正性肌力的鈣離子增敏劑，可與肌鈣蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)心肌收縮能力，降低心臟負(fù)荷[2]。托伐普坦是一種特異性拮抗精氨酸加壓素，具有良好的保鈉利尿效果，可有效緩解ADHF 患者的體液潴留[3]。而缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1 ）作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞凋亡、免疫炎癥、氧化應(yīng)激等多種生物反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。有研究報(bào)道，HIF-1 水平的變化與心力衰竭患者病情的發(fā)展密切相關(guān)[4]。本研究探究左西孟旦聯(lián)合托伐普坦對(duì)ADHF患者HIF-1的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年2 月至2021 年1 月在浙江嘉興市第二醫(yī)院就診的ADHF 患者126例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各63例。兩組年齡、性別、病程、NYHA 心功能分級(jí)及并發(fā)癥等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床影像學(xué)檢測(cè)確診，符合ADHF 診療標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；（3）無相關(guān)藥物禁忌；（4）預(yù)計(jì)生存周期≥1 個(gè)月；（5）知情并簽署意向書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心臟瓣膜性病變或血容量不足者；（2）合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全者；（3）哺乳及妊娠期婦女；（4）合并惡性腫瘤或精神異常者；（5）有心臟機(jī)械性輔助治療史者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療7 d 內(nèi)轉(zhuǎn)院、死亡或治療依從性差者；（2）研究中途失防或自主退出者。

1.2 方法 兩組均給予利尿、水電解平衡及抗凝等ADHF 常規(guī)治療，并密切監(jiān)測(cè)患者的心率、血壓等生命體征變化。對(duì)照組給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100043，規(guī)格：5 ml∶12.5mg/支）靜脈輸注，初始負(fù)荷劑量為12 g/kg，緩慢注射10 min，后以0.1 g·kg－1·min－1持續(xù)微泵24～48h。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服托伐普坦治療（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格：15mg×5 片）治療，15 mg/次，1 次/d，連續(xù)給藥7 d。用藥期間密切關(guān)注患者血壓變化，若出現(xiàn)異常，及時(shí)調(diào)整用藥方案。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組治療前及治療7 d時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[每博輸出量（SV）、心率（HR）]，清晨6:00 到次日清晨6:00的24 h總尿量；采用超聲心電圖測(cè)定兩組治療前后的心功能指標(biāo)[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）]；采用ELISA 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（上海生工生物工程有限公司）測(cè)定兩組治療前后的血清相關(guān)指標(biāo)[HIF-1、血漿內(nèi)皮素（ET）、B 型利鈉肽（BNP）]；記錄兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療3 個(gè)月的病死率和再入院率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及24 h 尿量比較 治療7 d 內(nèi)兩組均無脫組病例。治療7 d 時(shí)，兩組SV 指數(shù)及24 h 尿量均較治療前提高，HR指數(shù)較治療前降低（均＜0.05），且觀察組SV 指數(shù)及24h尿量?jī)?yōu)于對(duì)照組（均＜0.05），見表2。

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及24 h 尿量比較

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較 治療7 d時(shí)，兩組LVEF 指數(shù)較治療前升高，LVEDD及LVESD指數(shù)較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（均＜0.05），見表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)比較

2.3 兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較 治療7 d時(shí)，兩組血清HIF-1、ET及BNP水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（均＜0.05），見表4。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)比較 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.100＞0.05），見表5。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)比較 例（%）

2.5 兩組治療3 個(gè)月的病死率和再入院率比較 治療3 個(gè)月后，觀察組死亡1例（1.59%），對(duì)照組病死率3例（4.76%），兩組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.258，＞0.05）；觀察組無再入院患者，對(duì)照組再入院6例（9.52%），兩組再入院率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=4.375＜0.05）。

3 討論

ADHF 是臨床常見的心血管疾病，約占慢性心力衰竭患者的75%，具有較高的發(fā)病率及病死率[1]。臨床治療主要以穩(wěn)定血流動(dòng)力，降低心臟負(fù)荷，提高心肌收縮力等。有研究指出，左西孟旦可有效改善ADHF 患者的急性期癥狀[6]。

本研究顯示，觀察組患者治療7 d的SV、LVEF 及24 h 尿量高于對(duì)照組，LVEDD 及LVESD 指數(shù)低于對(duì)照組。這說明左西孟旦聯(lián)合托伐普坦治療在穩(wěn)定血流變、利尿強(qiáng)心方面效果明顯。托伐普坦作為一種精氨酸血管加壓素（AVP）V2 受體拮抗藥，對(duì)V2 受體的親和力約為AVP的1.8 倍，通過與V2 受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，促進(jìn)排尿，有效促進(jìn)心力衰竭患者的低滲尿排泄，且對(duì)機(jī)體的Na+及K+的影響較小[7]。左西孟旦通過與肌鈣蛋白C（Tnc）結(jié)合，提高Tnc 與Ca2+復(fù)合物的穩(wěn)定性，以增強(qiáng)心肌收縮性，而不增加心肌耗氧；同時(shí)，還可激活三磷酸腺苷（ATP）敏感型K+通道，以達(dá)擴(kuò)張血管，降低心臟負(fù)荷的作用[8]。左西孟旦聯(lián)合托伐普坦可增強(qiáng)患者心肌收縮力，改善射血分?jǐn)?shù)及血流變；可有效排泄體內(nèi)液體潴留，改善外周水腫，減少心臟負(fù)荷。

Warbrick 等[9]證明，HIF-1 水平與LVEF和收縮壓呈負(fù)相關(guān)，高HIF-1 水平可一定程度上提高患者的住院率和病死率。ET 廣泛分布于機(jī)體組織細(xì)胞中，BNP 是臨床常用的心功能指標(biāo)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的上述血清指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組。這是由于托伐普坦不受腎小球?yàn)V過率的制約，即使是在組織缺氧的條件下仍可有效發(fā)揮作用；同時(shí)其不與白蛋白結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生白蛋白抵抗。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組3 個(gè)月再入院率低于對(duì)照組。猜測(cè)與托伐普坦不激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用機(jī)制相關(guān)[10]。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合托伐普坦治療可有效改善ADHF 患者的血流動(dòng)力及心功能，且用藥安全性良好。由于取樣時(shí)間限制，本研究未對(duì)兩組患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行分析，可于后續(xù)研究中進(jìn)一步分析。