女性肥胖型非酒精性脂肪性肝病患者肝臟炎癥指標水平及關聯(lián)性分析

徐淼，王輝，錢行君，勵麗，王?？?/p>

多項研究提示，肥胖與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）之間存在強關聯(lián)性[1]。脂肪肝患者通常表現(xiàn)為外周血液中極低密度脂蛋白（VLDL）增多且中間密度脂蛋白（MDL）和低密度脂蛋白（LDL）降低，從而引發(fā)血脂水平異常[2]，同時肝內脂質蓄積觸發(fā)脂毒性，炎癥反應引發(fā)肝臟轉氨酶的升高和膽紅素的降低[3]。前期大量研究表明，NAFLD 和非NAFLD人群肝臟炎癥指標水平存在差異，但其對照大部分為正常體質量人群[4]。此外，涉及肥胖者合并NAFLD 和不合并NAFLD 比較的研究，多比較肝臟轉氨酶水平，較少涉及堿性磷酸酶（ALP）和膽紅素水平[5]。本研究旨在分析肥胖人群NAFLD 與肝臟炎癥指標的關聯(lián)性，并探討是否存在性別差異。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年8 月至2019 年11 月寧波市第一醫(yī)院收治的肥胖患者，納入標準：（1）成人體質量指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2，＜18 歲青少年BMI Z-score ＞+2。（2）行肝臟B 超檢查的患者。排除標準：（1）其他原因導致的脂肪肝，如病毒性肝炎、過量飲酒[6]或其他疾病引起的脂肪肝患者；（2）孕婦或者正在接受其他治療的患者（；3）生化檢測指標不全者。

本研究最終納入380例肥胖患者，其中男155例，女225例；年齡＜18 歲51例。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過，所有患者均簽署了知情同意書（青少年家長亦簽署了知情同意書）。

1.2 方法（1）一般情況及體格檢查：詢問患者出生年月，測量體質量指數(shù)（BMI）及腰圍（WC）。（2）肝臟B 超檢查及NAFLD 診斷：由B 超科醫(yī)生使用三星超聲診斷儀（型號:WS80）對肥胖患者進行肝臟B 超檢查，囑患者檢查前一晚飲食清淡，檢測時需空腹，肝臟超聲表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標準者判斷為NAFLD。（3）基礎血生化指標測定：采集空腹血，利用生化自動分析儀（貝克曼AU5421）測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、ALP、-谷氨酰基轉移酶（GT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）和清蛋白（ALB）水平。

1.3 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用Stata14.0 軟件分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用 檢驗；非正態(tài)分布計量資料采用25～75）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料采用2檢驗。采用多因素回歸分析肥胖型NAFLD的危險因素。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 380例患者合并NAFLD 233例（觀察組），不合并NAFLD 147例（對照組）。觀察組男性占比、年齡、BMI、WC、TBILI、IBIL、AST、ALT、GT、ALB、TC 及TG 均高于對照組（均＜0.05）。見表1。

表1 基本情況比較

2.2 肝臟炎癥指標與NAFLD關聯(lián)性分析 結果顯示，年齡、TG 和ALT 水平是發(fā)生肥胖型NAFLD的獨立危險因素（均＜0.01）。其中肝臟炎癥指標中僅ALT為獨立危險因素。見表2。

2.3 男性與女性肝臟炎癥指標與NAFLD的分層分析 鑒于NAFLD發(fā)生存在性別差異，將人群按照性別分為男性、女性兩層分析。調整年齡后對每一因素進行分層分析，結果顯示，ALP水平在男性和女性的層間差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。在女性中，高ALP 水平是NAFLD 發(fā)生的危險因素（＜0.05），進一步校正表2 中與NAFLD 獨立危險因素TG 和ALT 后，顯示ALP 水平仍是NAFLD 發(fā)生的獨立危險因素（=2.74，95%：1.01～7.42＜0.05）。見表3。

表2 肝臟炎癥指標與NAFLD 關聯(lián)性分析

表3 以男性和女性分層分析肝臟炎癥指標與NAFLD 關聯(lián)性分析

3 討論

本研究結果顯示，年齡、TG 和ALT水平是肥胖型NAFLD 患者獨立危險因素，進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，ALP水平在不同性別間存在層間差異，ALP 水平與NAFLD的正關聯(lián)僅在女性中存在。

與前期NAFLD 及與非NAFLD（正常體質量人群）的研究相類似，年齡、高TG 和高ALT 水平是NAFLD 主要危險因素[7-8]。ALT 是一種在肝臟細胞胞漿內高表達的酶，通常情況下正常人體血清中ALT 水平較低，一旦肝臟細胞受損或者進入凋亡，血清中的ALT 水平會明顯增高[7]。ALT 水平增高是臨床醫(yī)生用以判斷肝臟是否存在疾病或損傷的重要生物標志物。既往大部分研究表明，ALT升高和NAFLD具有較強的相關性，尤其是與非酒精性脂肪性肝炎相關[9]。但是也有Meta分析指出，大約有25%NAFLD患者ALT 水平正常[10]。本研究中以＜40 IU/L 作為成人ALT 水平正常的判定標準，34% NAFLD 患者ALT 水平正常（73/214）。這可能是由于本研究人群大部分在30～40 歲，年齡結構較年輕有關。

許多研究提示，NAFLD發(fā)生發(fā)展存在性別差異，一是由于男女生理學功能的不同[11]；二是受到生活方式差異的影響[12-13]。一項使用中國航天中心醫(yī)院體檢數(shù)據(jù)的研究，采用單變量回歸分析發(fā)現(xiàn)女性ALP 水平與NAFLD 正關聯(lián)，但多變量校正后與NAFLD的關聯(lián)性消失。進一步分年齡段分析結果顯示女性45～64 歲組ALP 水平顯著增加，推測可能與絕經(jīng)、雌激素水平相關[14]。2017 年在溫州人民醫(yī)院使用體檢隊列數(shù)據(jù)包含21 331 名體檢人員的研究發(fā)現(xiàn)，對ALP水平進行四分位數(shù)分層分析時，ALP 水平用于預測30～40 歲年齡段3 138 名女性NAFLD發(fā)生具有較高的可靠性，且校正年齡、和肝臟炎癥和血脂指標后差異其有統(tǒng)計學意義[15]。上述兩項研究均未在男性中發(fā)現(xiàn)ALP水平與NAFLD的關聯(lián)性。本研究僅發(fā)現(xiàn)女性ALP 水平與是NAFLD發(fā)生的獨立危險因素，且進一步校正ALT和TG后其關聯(lián)性仍存在。