新型冠狀病毒肺炎藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床實(shí)踐指南：證據(jù)評(píng)價(jià)（二）

王永博，羅麗莎，蘆麗葉，婁佳奡，靳英輝

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（武漢 430071）

2.邯鄲市永年區(qū)婦幼保健院（河北邯鄲 057150）

3.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院（武漢 430081）

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）迅速蔓延至全國(guó)以及全世界多個(gè)國(guó)家與地區(qū)，對(duì)人類的健康與社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了嚴(yán)重的不良影響[1]。國(guó)家衛(wèi)生健康委于2020年1月23日公開發(fā)布了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》[2]，并于2020年8月19日更新至第八版[3]。世界衛(wèi)生組織2021年3月2日公布的數(shù)據(jù)顯示，全球現(xiàn)有確診病例114 140 104例，累計(jì)死亡病例2 535 520例[4]。本研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)WHO的快速建議指南手冊(cè)[5]基于間接證據(jù)發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診斷與治療的快速建議指南》[6]。疫情暴發(fā)后國(guó)內(nèi)外針對(duì)COVID-19的大量臨床研究陸續(xù)發(fā)表，為COVID-19的臨床實(shí)踐管理提供了直接研究證據(jù)。這些證據(jù)推動(dòng)本團(tuán)隊(duì)更新《新型冠狀病毒肺炎藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床實(shí)踐指南》（以下簡(jiǎn)稱指南）[7]。但在COVID-19特殊情形下，人力和時(shí)間都非常緊張，很多研究者并未進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì)，只是選取日常臨床診療產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，產(chǎn)生大量的非隨機(jī)干預(yù)性研究，其研究質(zhì)量參差不齊。因此，本文旨在全面評(píng)估指南中COVID-19藥物預(yù)防、治療部分的非隨機(jī)干預(yù)性研究（non-randomised studies of the effects of interventions,NRSI）的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，以期為COVID-19后續(xù)指南的制作及更新提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

以下方法學(xué)部分均來自于已發(fā)表指南的相關(guān)內(nèi)容[7]。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為NRSI；②研究對(duì)象為確診為任何臨床類型的COVID-19的成年患者（≥18歲，不包括孕婦），其性別、種族、發(fā)病時(shí)間、嚴(yán)重程度等均不限；③干預(yù)措施為藥物治療，治療方式不限；④主要結(jié)局指標(biāo)為死亡率、危重轉(zhuǎn)化率、重癥監(jiān)護(hù)室的入住率或入住時(shí)間以及序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分，次要結(jié)局指標(biāo)為氧合指數(shù)/氧合血紅蛋白飽和度、RT-PCR檢測(cè)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性時(shí)間/比率、胸部或肺部影像學(xué)改善或病變吸收時(shí)間/比率、臨床改善時(shí)間、臨床治愈時(shí)間/比率、肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)、體溫/體溫恢復(fù)正常的時(shí)間、住院時(shí)間、機(jī)械通氣的發(fā)生率/時(shí)間以及病毒載量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的研究（保留信息最全面或最新的研究）；②無法獲取全文的研究；③無法提取數(shù)據(jù)的研究；④非中英文的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索文獻(xiàn)類型限定為NRSI，其主要包括觀察性研究如病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究以及類試驗(yàn)。詳細(xì)檢索策略見已發(fā)表的系列文章（一）[8]。

1.3 文獻(xiàn)篩選

詳見已發(fā)表的系列文章（一）[8]。

1.4 資料提取

提取納入研究的基本信息，包括原始研究數(shù)量、納入研究類型、樣本量、主要結(jié)論等。數(shù)據(jù)提取完成后，2名研究者進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.5 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用NRSI評(píng)價(jià)工具ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies of interventions）對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。ROBINS-I為Cochrane協(xié)作網(wǎng)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具ROB1.0基礎(chǔ)上研發(fā)，用于隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、類實(shí)驗(yàn)等多種非隨機(jī)研究類型干預(yù)效果的評(píng)價(jià)工具[9]。

ROBINS-I是領(lǐng)域評(píng)估式工具[10-11]，共有7個(gè)領(lǐng)域，分為干預(yù)分組前、干預(yù)分組時(shí)和干預(yù)分組后。干預(yù)分組前包括混雜偏倚、研究對(duì)象選擇偏倚。干預(yù)分組時(shí)為干預(yù)分類偏倚。干預(yù)分組后包括偏離既定干預(yù)的偏倚、缺失數(shù)據(jù)偏倚、結(jié)局測(cè)量偏倚和結(jié)果選擇性報(bào)告偏倚。每個(gè)領(lǐng)域都由多個(gè)信號(hào)問題組成，共計(jì)34個(gè)信號(hào)問題。先對(duì)各領(lǐng)域的特定信號(hào)問題作出“NA（不適用）／N（不是）／PN（可能不是）／Y（是）／PY（可能是）／NI（無信息）”的回答，然后進(jìn)一步形成該領(lǐng)域總偏倚風(fēng)險(xiǎn)，最終形成總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

總體偏倚評(píng)估原則：7個(gè)領(lǐng)域均為低風(fēng)險(xiǎn)，則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”；若7個(gè)領(lǐng)域中至少存在一個(gè)中風(fēng)險(xiǎn)，但不存在高和極高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“中”；若至少一個(gè)領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)高但無任何領(lǐng)域?yàn)闃O高風(fēng)險(xiǎn)，則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“高”；7個(gè)領(lǐng)域中至少有一個(gè)領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)極高則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“極高”；若風(fēng)險(xiǎn)高或極高/不清楚/缺乏關(guān)鍵領(lǐng)域的相關(guān)信息則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“缺乏信息不能評(píng)估”。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征

本文共納入40篇NRSI，其中前瞻性隊(duì)列研究5篇、回顧性隊(duì)列研究30篇、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)4篇、準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)1篇。研究主題涉及藥物預(yù)防、治療，其中中藥治療4篇、免疫治療16篇、抗病毒藥物20篇。研究人群涉及8個(gè)國(guó)家，其中中國(guó)23篇、意大利6篇、西班牙4篇、美國(guó)2篇、法國(guó)2篇、巴西1篇、古巴1篇、印度1篇。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

ROBINS-I評(píng)價(jià)結(jié)果顯示40篇研究總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)均為“中”或“高”，其中15個(gè)研究（37.5%）總體風(fēng)險(xiǎn)“高”，25個(gè)研究（62.5%）總體風(fēng)險(xiǎn)“中”。結(jié)果顯示，ROBINS-I評(píng)價(jià)工具的7個(gè)領(lǐng)域中有3個(gè)偏倚域風(fēng)險(xiǎn)為“中”或“高”，其中15個(gè)研究（37.5%）混雜偏倚風(fēng)險(xiǎn)“高”，25個(gè)研究（62.5%）混雜偏倚風(fēng)險(xiǎn)“中”，16個(gè)研究（40.0%）偏離既定干預(yù)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)“中”。7個(gè)領(lǐng)域中有2個(gè)偏倚域風(fēng)險(xiǎn)“低”，其中38個(gè)研究（95.0%）研究對(duì)象選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”，40個(gè)研究（100.0%）缺失數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”。結(jié)果選擇性報(bào)告的偏倚域雖然有38個(gè)研究（95.0%）研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”，但仍有1個(gè)研究（2.5%）偏倚風(fēng)險(xiǎn)“高”。7個(gè)領(lǐng)域中有4個(gè)領(lǐng)域存在評(píng)估信息不全、不清楚的現(xiàn)象，其中研究對(duì)象選擇偏倚域、干預(yù)分類偏倚域和偏離既定干預(yù)的偏倚域“無信息”各有2個(gè)研究（5.0%），結(jié)局測(cè)量的偏倚域有1個(gè)研究（2.5%）。具體評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表2 ROBINS-I工具評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2.ROBINS-I tool evaluation results

3 討論

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是評(píng)價(jià)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，臨床試驗(yàn)并非總能做到隨機(jī)，NRSI在臨床治療性研究中比較常見，但容易造成研究結(jié)果受各種潛在偏倚的影響。本文采用ROBINS-I對(duì)納入的COVID-19藥物預(yù)防、治療類的NRSI進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示大部分文獻(xiàn)總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。

本研究發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)的混雜偏倚風(fēng)險(xiǎn)均為“中”或“高”。大部分文獻(xiàn)僅簡(jiǎn)單提及兩組暴露前具有可比性，其中15個(gè)研究（37.5%）并未提及采用何種方法對(duì)關(guān)鍵混雜因素進(jìn)行控制，如采用分層分析標(biāo)準(zhǔn)化率分析或多因素分析等來控制混雜因素對(duì)結(jié)果的影響，即文獻(xiàn)沒有表明暴露組和非暴露組間均衡性如何，所以評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“高”。

有研究顯示，患者年齡≥50歲、基礎(chǔ)疾病、肺部CT分級(jí)、發(fā)熱癥狀、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、消化道癥狀、潛伏期≥7 d、就醫(yī)延遲、居住環(huán)境差、個(gè)人防護(hù)差和吸煙史等均會(huì)影響COVID-19患者的治療效果和預(yù)后[52-54]。因此，評(píng)價(jià)不同干預(yù)措施的有效性和安全性時(shí)，必須在研究設(shè)計(jì)階段對(duì)可能的混雜因素進(jìn)行控制或調(diào)整，包括基線混雜因素和時(shí)變混雜因素。暴露前不同組間患者的一般特征，如年齡、臨床分型、合并癥等因素需組間均衡，否則將引起混雜偏倚，從而掩蓋或夸大干預(yù)措施的效果。

本文結(jié)果顯示，有38個(gè)研究（95.0%）的研究對(duì)象選擇的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“低”，所有滿足標(biāo)準(zhǔn)的受試者都被包括在研究中，并且他們的隨訪開始時(shí)間與干預(yù)開始時(shí)間一致，僅有2個(gè)研究（5.0%）沒有提供條目相關(guān)信息，評(píng)價(jià)為“無信息”。納入的文獻(xiàn)中大多數(shù)研究明確表述了該研究遵循中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳和國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第三版至第七版或世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《疑似新型冠狀病毒感染造成嚴(yán)重急性呼吸道感染的臨床處置指南》[55]或本國(guó)官方文件擬定的納排標(biāo)準(zhǔn)。

本文納入文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)大多是回顧性隊(duì)列研究，大部分文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)是從病歷系統(tǒng)中采集的，并且這些數(shù)據(jù)都是實(shí)時(shí)記錄的，干預(yù)措施在隨訪前明確界定，不存在回憶偏倚。但我們需注意到，在臨床實(shí)際治療COVID-19過程中，患者常因常規(guī)治療/標(biāo)準(zhǔn)治療干預(yù)效果不佳加用或改用另一種治療措施，干預(yù)的分配若以最初的干預(yù)措施劃分，而未考慮到后續(xù)的病人換組，或因強(qiáng)烈的回憶偏倚導(dǎo)致干預(yù)分配出現(xiàn)較大錯(cuò)誤，就會(huì)產(chǎn)生暴露組與對(duì)照組的錯(cuò)誤分類。

COVID-19的治療一般為綜合治療，納入的文獻(xiàn)中大部分研究者將常規(guī)治療/標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照組，常規(guī)治療/標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合待觀察干預(yù)措施作為觀察組進(jìn)行各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的比較。但部分文獻(xiàn)對(duì)常規(guī)療法或標(biāo)準(zhǔn)治療，并不予以具體說明或僅進(jìn)行簡(jiǎn)單描述，可能存在重要的伴隨干預(yù)措施組間不均衡的情況。本研究納入文獻(xiàn)的研究目的均為干預(yù)依從效應(yīng)，其中16個(gè)研究（40.0%）顯示，干預(yù)的實(shí)施和依從性與預(yù)期有偏離，但對(duì)結(jié)局的影響很小，或重要伴隨干預(yù)措施組間不平衡，但采用了合適的統(tǒng)計(jì)方法分析干預(yù)實(shí)施和依從性效果，并考慮了可能影響結(jié)局的偏離，偏離既定干預(yù)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“中”。

本文所納入的文獻(xiàn)，基線及隨訪數(shù)據(jù)較完整，或各組間缺失原因和比例相似，或采取了合適的統(tǒng)計(jì)分析方法處理缺失數(shù)據(jù)，所以40個(gè)研究（100.0%）的缺失數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為“低”。

本研究關(guān)注的主題是COVID-19的藥物預(yù)防和治療，關(guān)注指標(biāo)包括癥狀恢復(fù)時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、胸部或肺部影像學(xué)改善時(shí)間、退熱時(shí)間和住院天數(shù)等。5個(gè)研究（12.5%）顯示結(jié)局的測(cè)量與預(yù)先計(jì)劃一致，沒有選擇性分析和報(bào)告結(jié)果的跡象。34個(gè)研究（85.0%）顯示沒有從多個(gè)分析中選擇報(bào)告結(jié)果的跡象。只有1個(gè)研究（2.5%）因文章中信息太少無法做出判斷。所納入文獻(xiàn)整體而言，干預(yù)組間結(jié)局測(cè)量方法可比，即使無法實(shí)施盲法，結(jié)局測(cè)量不太可能因知曉研究對(duì)象接受的干預(yù)而受到影響或結(jié)局評(píng)估者不知曉研究對(duì)象接受的干預(yù)，結(jié)局測(cè)量的所有誤差與干預(yù)狀態(tài)無關(guān)。

本研究納入文獻(xiàn)的干預(yù)方式主要為抗病毒藥物治療、免疫治療和中藥治療等。多個(gè)研究顯示，洛匹那韋/利托那韋在COVID-19患者中有良好的治療效果，體現(xiàn)在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、肺部影像學(xué)改善時(shí)間或體溫復(fù)常時(shí)間方面短于對(duì)照組[14-16]，與相關(guān)指南推薦的一致[56]。而有研究顯示，在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面，洛匹那韋/利托那韋組長(zhǎng)于對(duì)照組，并且不良反應(yīng)也高于對(duì)照組[13,17]。因此本指南暫不推薦洛匹那韋/利托那韋治療任何類型的COVID-19患者[7]。李曠宇等研究顯示，與常規(guī)抗病毒治療（奧司他韋、阿比多爾、洛比那韋/利托那韋）相比，清肺排毒湯加常規(guī)抗病毒藥物治療組的住院時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部CT好轉(zhuǎn)時(shí)間均顯著縮短[47]。因此，本指南指出輕型、普通型COVID-19患者可考慮使用清肺排毒湯治療，這與我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)最新版診療方案的推薦意見一致[56]。

本文納入文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)大多是回顧性隊(duì)列研究，設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、研究納入病例數(shù)少、混雜因素多，得出的結(jié)論可靠性受到一定的影響，但其滿足了COVID-19疫情背景下對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的需求，仍可為后續(xù)開展COVID-19前瞻性病例對(duì)照研究、病毒陰轉(zhuǎn)規(guī)律探索等提供一些借鑒與參考。由于指南的檢索日期截至 2020 年 7 月 8日，隨著突發(fā)事件的發(fā)展，未來會(huì)獲得更多的數(shù)據(jù)和資源，故后續(xù)證據(jù)可能會(huì)發(fā)生變化。

綜上所述，雖然指南基于NRSI的相關(guān)證據(jù)對(duì)COVID-19患者的治療給出了推薦意見，但部分結(jié)論尚不能確定，仍需大樣本、長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。