中藥配方顆粒制備四黃散敷貼工藝研究

蔡良 歐陽(yáng)冬青 凌莊坤 易新淋 劉筱霞

【摘 要】 目的：研究中藥配方顆粒制備四黃散敷貼工藝。方法：對(duì)四黃散敷貼的賦形劑進(jìn)行初篩，再以感官指標(biāo)評(píng)分為指標(biāo)，對(duì)敷貼配方進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化。 結(jié)果：四黃散敷貼最佳配比為中藥配方顆粒60%，姜汁25%，凡士林10%，二氧化硅5%，經(jīng)三批驗(yàn)證按此配方制備得到敷貼感官指標(biāo)符合要求，鹽酸小檗堿含量相近，工藝制備過(guò)程含量損失較小。結(jié)論：篩選得到的三種賦形劑價(jià)格便宜，易得且能符合藥用要求，建立的中藥配方顆粒制備四黃散工藝簡(jiǎn)便，質(zhì)量穩(wěn)定，感觀指標(biāo)符合要求。

【關(guān)鍵詞】 中藥配方顆粒;四黃散;賦形劑

【中圖分類(lèi)號(hào)】R944.9 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2021）14-0039-05

Abstract：Objective To study the preparation process of Sihuang Powder with traditional Chinese medicine formula granules. Methods The excipients of Sihuang Powder were screened and the sensory index score was used to optimize the formula. Results The optimum ratio of Sihuang Powder was 60%Chinese medicine formula granules，25% ginger juice，10% vaseline and 5% silica . The sensory indexes of the application were obtained by three batches of verification.The content of berberine hydrochloride was similar， and the loss of process preparation process content was small. Conclusion The three excipients selected in this experiment are cheap， easy to obtain and can meet the requirements of medicine. The preparation process of Sihuang Powder with traditional Chinese medicine formula granules is simple， the quality is stable， and the sensory indexes meet the requirements.

Keywords：Chinese Medicine Formula Granules; Sihuang Powder;Excipient

中藥貼敷劑是一種以治病防病為目標(biāo)的特色技術(shù)方法，其原理是利用中藥的特殊藥性，在相應(yīng)穴位上進(jìn)行藥物貼敷，從而達(dá)到內(nèi)病外治，祛邪散寒，調(diào)節(jié)臟腑陰陽(yáng)平衡作用。中藥貼敷劑也叫“冬病夏治穴位貼”或“三伏貼”，在臨床上由于病證不同，時(shí)令季節(jié)不同，應(yīng)用時(shí)會(huì)存在多種組方和經(jīng)絡(luò)腧穴上的變化，反映了中醫(yī)藥因時(shí)治宜的治療特點(diǎn)。目前已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性鼻炎、慢性支氣管炎、冠心病、骨關(guān)節(jié)炎、頸椎病，小兒呼吸道感染、肺炎等疾病的治療[1]。

中藥敷貼劑主要采用中藥飲片為原料，經(jīng)粉碎或搗爛（提取），再加賦形劑成型而成。隨著中藥現(xiàn)代化的發(fā)展，目前已有采用中藥配方顆粒做為原料制成中藥敷貼劑的報(bào)道[2]。中藥配方顆粒是一種采用水提，以物理方法固液分離、濃縮、干燥、制粒制備而成的顆粒劑。其在臨床上用于替代中藥飲片，具有隨證加減、質(zhì)量穩(wěn)定、不用煎煮、服用攜帶方便等優(yōu)勢(shì)[3]。

在臨床應(yīng)用過(guò)程中，中藥貼敷劑會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，輕微不良反應(yīng)有局部皮膚潮紅、瘙癢、輕度刺痛，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)局部皮膚紅腫、過(guò)敏、大小水皰、潰爛等情況。產(chǎn)生這些不良反應(yīng)的原因與患者的過(guò)敏體質(zhì)、 貼敷時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、藥物濃度偏高等原因有關(guān)，也可能是由于輔料引起[2，4-5]。

本實(shí)驗(yàn)四黃散來(lái)源王肯堂《證治準(zhǔn)繩》中以大黃、黃連、黃柏、黃芩組方[6]，選用處方為大黃：黃柏：黃連：黃芩=10∶10∶10∶10（飲片比），按照配方顆粒當(dāng)量換算成配方顆粒為大黃：黃柏：黃連：黃芩=330∶83∶178∶160（重量比），主治小兒身上一切熱毒瘡疾、燥癢抓破、有汁不干。

本實(shí)驗(yàn)以配方顆粒為原料，針對(duì)臨床反饋中藥粉末制備敷貼過(guò)程出現(xiàn)局部皮膚紅腫，水泡等情況，篩選出姜汁，凡士林及二氧化硅三個(gè)藥用級(jí)輔料，降低輔料導(dǎo)致的不良反應(yīng)概率，同時(shí)以賦形性、耐熱性等感官指標(biāo)為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化配方比例，并進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證。

1 材料與方法

1.1 儀器 HZY-B5000電子天平（褔州華志科學(xué)儀器有限公司）;水浴鍋（上海振捷實(shí)驗(yàn)室設(shè)備有限公司）;Aglient 1260高效液相色譜儀配DAD檢測(cè)器（美國(guó)安捷倫科技公司）;梅特勒XSE205DU電子天平（Max 81g/220g d=0.01 mg/0.1 mg 梅特勒-托利多（常州）測(cè)量有限公司）;KQ-400KDE高功率數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）;CSH-500SD-C藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶創(chuàng)測(cè)科技有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品及試劑 大黃（批號(hào)20181201）、黃柏（批號(hào)20180601）、黃連（批號(hào)20200301）、黃芩（批號(hào)20180601）配方顆粒均為江西百神藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn);生姜（市購(gòu)）、二氧化硅（安徽山河藥用輔料股份有限公司;批號(hào)200317）、凡士林（湖南九典宏陽(yáng)制藥有限公司;批號(hào)TF702000101）、預(yù)膠化淀粉（南昌建峰實(shí)業(yè)有限公司;批號(hào)：200304B）、高嶺土（上海阿拉丁科技股份有限公司;批號(hào)：D2003039）、液體石蠟（上海麥克林生化科技有限公司;批號(hào)：C10397198）除液體石蠟為分析純，高嶺土為醫(yī)藥級(jí)外其它均為藥用級(jí);pu膜空貼（海氏海諾;規(guī)格7 cm×7 cm防油圈內(nèi)徑3 cm）;鹽酸小檗堿對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院;批號(hào)：110713-201814）。

1.3 賦形劑篩選 對(duì)四黃散敷貼賦形劑進(jìn)行篩選，選用姜汁（料理機(jī)打碎后過(guò)200目篩即得），凡士林，預(yù)膠化淀粉，二氧化硅，高嶺土，液體石蠟做為賦形劑[5，7-9]。通過(guò)調(diào)整顆粒與賦形劑的比例制成膏狀物，經(jīng)制錠，pu膜空貼包裝得到樣品。以1.4.1感官評(píng)價(jià)指標(biāo)項(xiàng)下外觀評(píng)價(jià)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，初步篩選出合適的賦形劑種類(lèi)，每個(gè)配方重復(fù)制備3組。

1.4 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 通過(guò)賦形劑篩選，確定四黃散敷貼賦形劑種類(lèi)及比例后，進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化各物料配比（見(jiàn)表1），按照感官評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分（滿分50分），篩選出最佳的基質(zhì)配方。

1.4.1 感官評(píng)價(jià)指標(biāo)[10-12]

外觀（共10分）：取四黃散敷貼，揭開(kāi)保護(hù)膜，膏面光潔 、色澤一致，無(wú)脫膏、失黏現(xiàn)象，背襯面平整、潔凈、無(wú)漏膏現(xiàn)象俱佳得6～10分，膏面不光潔、色澤不一致或一項(xiàng)不佳得1～5分，兩項(xiàng)以上不佳得0分。

皮膚追隨性（共10分）：將成型膏劑貼于手腕背部，用力甩10下不脫落，滿分為10分，脫落之前已甩的次數(shù)為得分。

以下檢查參照《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0122通則進(jìn)行。

耐熱性（共10分）：背襯無(wú)滲油現(xiàn)象，膏面光澤，用手指觸試仍有彈性俱佳者得10分，背襯略有滲油者為8分，背襯滲油明顯或一項(xiàng)不佳者1～6分，兩項(xiàng)以上不佳得0分。

賦形性（共10分）：膏面無(wú)流淌現(xiàn)象者為10分，略有流淌現(xiàn)象者為4～8分，流淌現(xiàn)象明顯者為0分。

剝離性（共10分）： 無(wú)殘留者為10分，較易剝離、略有殘留者者4～8分，難以剝離、殘留嚴(yán)重者為0分。

1.4.2 多因素考察試驗(yàn) 采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法優(yōu)選四黃散敷貼配方。以感官得分為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，正交水平試驗(yàn)表格見(jiàn)表1。

1.5 鹽酸小檗堿含量考察 四黃散含有大黃、黃連、黃柏、黃芩四味配方顆粒，有效成分為鹽酸小檗堿、大黃總蒽醌與游離蒽醌、黃芩苷等。實(shí)驗(yàn)選取鹽酸小檗堿為含量指標(biāo)，考察三批工藝驗(yàn)證的四黃散敷貼鹽酸小檗堿含量及含量損失情況。

1.5.1 鹽酸小檗堿含量測(cè)定 按照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0512）測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（50∶50）（每100 mL中加十二烷基硫酸鈉0.4 g，再以磷酸調(diào)節(jié)pH值為4.0）為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為345 nm。理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰峰計(jì)算應(yīng)不低于5000。

供試品溶液的制備：取裝量差異項(xiàng)下的本品，混勻，取適量，研細(xì)，精密稱取0.10 g黃連及黃柏配方顆粒，0.25 g敷貼，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇-鹽酸（100∶1）的混合溶液50 mL，密塞，稱定重量，超聲處理（功率250 W，頻率40 kHz）30 min，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液1 mL，置25 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。

測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，測(cè)定，以鹽酸小檗堿對(duì)照品為參照，以其相應(yīng)的峰為參照物峰，計(jì)算表小檗堿，黃連堿，巴馬汀各峰的相對(duì)保留時(shí)間，其相對(duì)保留時(shí)間應(yīng)在規(guī)定值的加減5%范圍之內(nèi)。相對(duì)保留時(shí)間及校正因子見(jiàn)表2。

以鹽酸小檗堿峰面積為對(duì)照，分別乘以校正因子，計(jì)算表小檗堿、黃連堿和巴馬汀的含量。

式中：CR為鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液的濃度（mg/mL）;AR為鹽酸小檗堿對(duì)照品的峰面積;Ax為樣品中鹽酸小檗堿峰面積;m為供試品稱樣量（g）。

1.5.2 制備過(guò)程鹽酸小檗堿含量損失考察 四黃散敷貼含有鹽酸小檗堿的配方顆粒為黃連配與黃柏。制備敷貼過(guò)程中在80°水浴下操作，有效成分會(huì)出現(xiàn)部分降解或轉(zhuǎn)化，對(duì)制備過(guò)程含量損失進(jìn)行考察，計(jì)算公式如下：

配方顆粒中含量=a×（黃柏配方顆粒含量×b+黃連配方顆粒含量×c）

含量損失率=（1-四黃散敷貼含量/配方顆粒含量）×100%

式中a為配方顆粒占敷貼總量的比例;b、c為黃柏、黃連配方顆粒占配方顆粒的比例，b=83/751 c=178/751。

2 結(jié)果

2.1 賦形劑初篩 按照配方顆粒添加量不少于50%，賦形劑種類(lèi)盡可能少為原則進(jìn)行試驗(yàn)，確定以下6個(gè)配方可以制備成膏狀物，將制備得到的膏狀物制錠后，撕開(kāi)pu膜觀察外觀形態(tài)，結(jié)果見(jiàn)表3。

結(jié)果表明配方3、6制備樣品感官均較好。其中配方3效果最佳，配方3中選用了姜汁、凡士林、高嶺土做賦形劑，但國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥用級(jí)高嶺土的廠家少，純度較高的高嶺土主要從德國(guó)、澳大利亞等國(guó)家進(jìn)口，且價(jià)格較貴達(dá)到130元/kg左右，制備成本較高。因此確定配方6為合適配方，初步篩選確定賦形劑種類(lèi)為姜汁、凡士林、二氧化硅。

2.2 正交實(shí)驗(yàn) 為探索最佳的四黃散敷貼配方，對(duì)姜汁、凡士林、二氧化硅及中藥配方顆粒四因素進(jìn)行正交試驗(yàn)優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4，方差分析表見(jiàn)5。

通過(guò)直觀分析得出，各因素對(duì)綜合評(píng)分影響大小為D>A>C>B，通過(guò)方差分析可知A、D因素為顯著影響因子，最佳配方為A3B1C3D2，即四黃散敷貼最佳配方為中藥配方顆粒60%、姜汁25%、凡士林10%、二氧化硅5%。

2.3 三批驗(yàn)證 對(duì)篩選后的配方進(jìn)行三批次工藝驗(yàn)證，稱取60%配方顆粒與5%二氧化硅混合，加入25%姜汁80度水浴鍋內(nèi)攪拌化開(kāi)后，加入10%凡士林溶解攪拌均勻后，放冷，壓錠，包裝。參照1.4.1進(jìn)行感官評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)分，參照1.5.1與1.5.2進(jìn)行含量測(cè)定與計(jì)算含量損失率。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

結(jié)果表明按照優(yōu)選后工藝制備的四黃散貼膏體均勻，耐熱性、賦形性、剝離性等指標(biāo)均較好，三批敷貼鹽酸小檗堿含量相近，工藝制備過(guò)程含量損失率小于5.0%。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)對(duì)中藥配方顆粒制備四黃散敷貼工藝進(jìn)行研究，篩選得到的三種賦形劑價(jià)格便宜，易得且能符合藥用要求，其中生姜、凡士林為常用賦形劑，二氧化硅也鮮有不良反應(yīng)報(bào)道，應(yīng)用臨床可以降低由于輔料原因?qū)е碌牟涣挤磻?yīng)概率。

經(jīng)過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后確定四黃散敷貼制備工藝按照顆粒60%、生姜汁25%、凡士林10%、二氧化硅5%，經(jīng)稱量，壓錠，包裝即得。該制備方法載藥量可達(dá)60%，外觀符合要求，且處理過(guò)程含量成分損失較小。本實(shí)驗(yàn)為配方顆粒外用敷貼制劑提供數(shù)據(jù)支撐，為了滿足臨床調(diào)配需要，臨床可根據(jù)實(shí)際需要微調(diào)基質(zhì)比例，或敷貼規(guī)格以達(dá)到治療需求。

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（收稿日期：2020-12-16 編輯：程鵬飛）