槐杞黃顆粒輔助治療兒童原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征的療效

陸瑋 王麗娜 郝志宏 張又祥 于力

廣州市第一人民醫(yī)院兒科 510180

原發(fā)性腎病綜合征（PNS）是較為常見的兒童腎小球疾病，占我國(guó)泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒的20%，發(fā)病年齡多為學(xué)齡前兒童［1］。因腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白的通透性增高，臨床以低白蛋白血癥、大量蛋白尿、高脂血癥、明顯水腫為主要表現(xiàn)［2］?？诜瞧べ|(zhì)激素在治療兒童PNS的同時(shí)，也有發(fā)生感染、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、血脂異常、糖代謝紊亂等并發(fā)癥可能。近年研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療兒童PNS，在提高藥物療效、降低不良反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等方面有重要作用［3］，其中，槐杞黃顆粒具有改善尿蛋白、增強(qiáng)免疫力、抗炎、抗過敏等作用［4］，機(jī)制有待進(jìn)一步探索。本研究通過分析槐杞黃顆粒輔助治療兒童PNS療效及對(duì)免疫球蛋白（Ig）的影響，為提高PNS患兒生存質(zhì)量及中西醫(yī)結(jié)合治療PNS提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年8月于廣州市第一人民醫(yī)院兒科確診為原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征（SSNS）患兒為研究對(duì)象，符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)有63例患兒，其中3例患兒因失訪而剔除，最終入組60例，按照治療方法分為對(duì)照組28例及觀察組32例。隨訪時(shí)間范圍為6～12個(gè)月。本研究患兒監(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為1～14歲；（2）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟學(xué)組制定的原發(fā)性SSNS診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（3）均為腎病綜合征初發(fā)初治患兒；（4）SSNS，即以潑尼松足量［2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d）］治療≤4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰性；（5）確診6個(gè)月未使用免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性、遺傳性腎病綜合征；（2）狼瘡性腎病、紫癜性腎病、IgA腎病、乙肝相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性腎?。唬?）難治性腎病綜合征；（4）治療過程中使用二線和三線免疫抑制劑。尿蛋白陰性標(biāo)準(zhǔn)：尿蛋白/肌酐（mg/mg）＜0.2或24 h尿蛋白定量（TP-24 h）＜4 mg/（m2·h）。PNS復(fù)發(fā)：連續(xù)3 d尿蛋白定量≥50 mg/（kg·d）或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0或晨尿常規(guī)蛋白（+++～++++）或晨尿微量白蛋白正常的標(biāo)準(zhǔn)［5-6］。

本研究經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（K-2021-079-01）。

1.2 方法 所有患兒根據(jù)《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》給予糖皮質(zhì)激素治療。（1）誘導(dǎo)緩解階段：足量潑尼松（按標(biāo)準(zhǔn)身高的體質(zhì)量計(jì)算）2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d），最大劑量60 mg/d，先分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后改為晨頓服，療程4～6周。（2）鞏固維持階段：潑尼松2 mg/kg，最大劑量60 mg/d，隔日晨頓服，維持4～6周，以后根據(jù)情況每2～4周減量1次，直至停藥，總療程9～12個(gè)月。一般治療包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、抗凝、利尿、護(hù)胃、補(bǔ)鈣等。對(duì)照組給予醋酸潑尼松龍片，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予槐杞黃顆粒（啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，規(guī)格10g/袋，國(guó)藥準(zhǔn)字B20020074）。用法：1～3歲為5 g/次，4～12歲為10 g/次，均1日2次。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組感染率、感染次數(shù)及腎病復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)次數(shù)，糖皮質(zhì)激素開始用量、治療6個(gè)月時(shí)用量和截止至2021年2月28日時(shí)停藥情況；為研究藥物是否對(duì)肝腎功能造成影響，記錄治療前后血清肌酐（CREA）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）；為記錄腎病活動(dòng)情況，記錄血清白蛋白（Alb）、總膽固醇（TC）、TP-24 h；為探索藥物對(duì)Ig的影響，記錄治療前、治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)IgA、IgG、IgM、IgE水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩樣本比較行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分別對(duì)兩組的感染次數(shù)與腎病復(fù)發(fā)次數(shù)繪制散點(diǎn)圖，感染與復(fù)發(fā)次數(shù)間相關(guān)性用Pearson直線相關(guān)性分析，列出其相關(guān)系數(shù)r，r的絕對(duì)值越接近1，其相關(guān)性越強(qiáng)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 對(duì)照組男17例，女11例，發(fā)病年齡（5.03±2.75）歲，體質(zhì)量（19.66±9.13）kg；觀察組男25例，女7例，發(fā)病年齡（5.79±2.77）歲，體質(zhì)量（19.59±5.54）kg。兩組患兒性別、發(fā)病年齡、體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 治療6個(gè)月內(nèi)感染和復(fù)發(fā)情況比較 觀察組感染率53.13%（17/32）和腎病復(fù)發(fā)率25.00%（8/32），均較對(duì)照組感染率89.29%（25/28）和復(fù)發(fā)率57.14%（16/28）低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組感染次數(shù)［1.0（0.0，2.0）次］和復(fù)發(fā)次數(shù)［1.0（0.0，1.0）次］較對(duì)照組感染次數(shù)［3.0（2.0，3.0）次］和復(fù)發(fā)次數(shù)［2.0（1.0，2.5）次］低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。分別對(duì)兩組的感染次數(shù)與腎病復(fù)發(fā)次數(shù)關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)感染次數(shù)與復(fù)發(fā)次數(shù)呈正相關(guān)（對(duì)照組：r＝0.754 2，P＜0.001，觀 察 組：r＝0.739 2，P＜0.001），即復(fù)發(fā)次數(shù)隨感染次數(shù)的增多而增多。見表1、2及圖1。

表1 兩組原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征患兒感染與復(fù)發(fā)率比較[例（%）]

表2 兩組原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征患兒感染與復(fù)發(fā)次數(shù)比較[次，M（P25，P75）]

圖1 原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征患兒感染次數(shù)與腎病復(fù)發(fā)次數(shù)的相關(guān)性分析

2.3 糖皮質(zhì)激素使用比較 兩組患兒糖皮質(zhì)激素開始用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組糖皮質(zhì)激素用量低于對(duì)照組，差異有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＜0.05）。截 止 至2021年2月28日，觀察組停藥率34.38%（11/32）較對(duì)照組25.00%（7/28）稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 治療前、治療6個(gè)月TC、Alb、TP-24 h、CREA、ALT比較 治療前，兩組患兒TC、Alb、TP-24 h比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療6個(gè)月，觀察組Alb高于對(duì)照組，TC、TP-24 h均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組治療前后CREA、ALT均正常。見表4。

2.5 藥物不良反應(yīng) 兩組治療前后CREA、ALT均正常。觀察組有2例患兒服用槐杞黃顆粒期間出現(xiàn)惡心及輕微腹瀉，但未出現(xiàn)過敏、肝腎功能損害、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 治療前、治療后3個(gè)月和6個(gè)月Ig比較 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合槐杞黃顆粒治療，觀察組IgA和IgG水平在治療后3個(gè)月及6個(gè)月均較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組IgE隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，均有不同程度下降，但兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組IgM在治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表5。

表3 兩組原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征患兒糖皮質(zhì)激素使用情況比較

表4 兩組原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征患兒治療前后生化檢驗(yàn)指標(biāo)比較[M（P25，P75）]

3 討 論

迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)兒童PNS發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂相關(guān)，發(fā)病期間免疫球蛋白IgA、IgG、IgE都有不同程度的升高或下降［7］。糖皮質(zhì)激素依舊是治療的一線藥物。我國(guó)一項(xiàng)多中心調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，77.6%～91.0%的PNS患兒初治時(shí)對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，92.4%患兒尿蛋白在4周內(nèi)轉(zhuǎn)陰，但此病的復(fù)發(fā)率可高達(dá)80.0%～90.0%［1］。大劑量、長(zhǎng)療程的糖皮質(zhì)激素治療可加重原發(fā)疾病所致的IgG下降，使患兒更易發(fā)生感染，感染可進(jìn)一步誘發(fā)免疫功能紊亂，造成腎病復(fù)發(fā)，由此形成惡性循環(huán)。如何在治療PNS同時(shí)降低感染風(fēng)險(xiǎn)和疾病復(fù)發(fā)率，并提高患兒生活質(zhì)量仍是一個(gè)難題。

近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療PNS已成為熱點(diǎn)，但因缺乏公認(rèn)的中醫(yī)藥治療兒童PNS臨床指南、高質(zhì)量的臨床研究質(zhì)量較少、患兒依從性較低等原因而未廣泛使用在兒童PNS的治療中。本研究涉及中藥制劑槐杞黃顆粒，實(shí)則是一種真菌類新藥。其主要成分為槐耳清膏、枸杞子、黃精，輔料中有蔗糖，沖服味甜，幼兒及學(xué)齡前兒童尚可接受。研究發(fā)現(xiàn)，槐耳清膏中的槐耳多糖蛋白是一種活性很高的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能在免疫反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，如激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等免疫細(xì)胞，調(diào)整Th1/Th2細(xì)胞比例，提高機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫［4］。黃精同樣具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫力作用［8］，枸杞子主要成分枸杞多糖通過可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體的活性來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，同時(shí)還具清除氧自由基的抗氧化作用［9］，3種成分相輔相成，其免疫調(diào)節(jié)作用是治療體質(zhì)虛弱PNS患兒的依據(jù)。

表5 兩組原發(fā)性激素敏感型腎病綜合征患兒治療前后Ig比較[M（P25，P75）]

國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究顯示，槐杞黃顆粒已應(yīng)用到紫癜性腎炎、IgA腎病、兒童PNS等腎臟疾病中［10-12］，證實(shí)槐杞黃顆粒可調(diào)節(jié)免疫、改善這些腎臟疾病預(yù)后。劉光磊和郭洲［13］研究發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆?？擅黠@降低感染發(fā)生率，并使治療1個(gè)月后糖皮質(zhì)激素用量顯著獲得減少。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒能縮短尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間［14］。另外，一項(xiàng)阿霉素致大鼠腎病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒通過穩(wěn)定大鼠腎小球足細(xì)胞標(biāo)志蛋白nephrin和podocin表達(dá)來維持腎小球基底膜結(jié)構(gòu)正常，最終減輕蛋白尿［15］，證明槐杞黃顆?？赡苡兄苯訙p少尿蛋白的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用槐杞黃顆粒治療可使原發(fā)性SSNS患兒感染率下降約1/3，效果顯著，提示槐杞黃顆粒能改善原發(fā)性SSNS患兒的易感染性。筆者研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒感染次數(shù)與腎病復(fù)發(fā)次數(shù)呈正相關(guān)，且腎病復(fù)發(fā)次數(shù)隨著感染次數(shù)的增多而增加，而槐杞黃顆粒能夠顯著減少患兒感染次數(shù)及腎病復(fù)發(fā)次數(shù)，推測(cè)槐杞黃顆?？赡芡ㄟ^降低患兒感染次數(shù)而一定程度上減少患兒腎病復(fù)發(fā)次數(shù)，使患兒維持緩解。另外，治療6個(gè)月時(shí)觀察組TP-24 h、TC均較對(duì)照組低，Alb較對(duì)照組高，提示槐杞黃顆?？赡芫哂袦p少尿蛋白，從而提高Alb作用，本結(jié)果與文獻(xiàn)研究一致［13-16］。但槐杞黃顆粒是否直接減少TC、影響脂質(zhì)代謝，有待進(jìn)一步研究。

根據(jù)目前指南［5］中糖皮質(zhì)激素治療方案，PNS維持緩解有利于糖皮質(zhì)激素逐步減量，乃至停藥。本研究中，觀察組在槐杞黃顆粒治療期間，腎病復(fù)發(fā)率小于對(duì)照組的一半，且治療6個(gè)月時(shí)糖皮質(zhì)激素用量較對(duì)照組減少，提示槐杞黃顆粒還可能通過其他途徑使PNS維持緩解。研究不同時(shí)期PNS患兒細(xì)胞免疫和體液免疫指標(biāo)變化可能是改善PNS預(yù)后的突破點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在PNS急性期免疫球蛋白IgG明顯降低，緩解期IgG升高，低IgG可能與尿中丟失及B細(xì)胞功能紊亂相關(guān)［7，17］。本研究中隨著槐杞黃顆粒治療時(shí)間延長(zhǎng)，觀察組患兒血IgG水平逐漸升高，且高于對(duì)照組，本研究與前人研究結(jié)果一致。一些研究報(bào)道PNS患兒IgA、IgM水平升高或降低或影響不大，這可能與腎小球?yàn)V過膜損傷程度且IgA、IgM分子量較大不易通過濾過膜相關(guān)［7，12，17］。本研究中槐杞黃顆粒治療后，觀察組IgA水平穩(wěn)定升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組各時(shí)期IgM比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；推測(cè)槐杞黃顆粒能穩(wěn)定血中IgA水平發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但仍需要多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆?？烧{(diào)整Th1/Th2細(xì)胞比例，穩(wěn)定肥大細(xì)胞細(xì)胞膜，從而減少IgE的生成和釋放［18］。本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒治療后，觀察組IgE水平逐步下降，但兩組數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；本結(jié)果與前人研究不一致，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

總之，本項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，在統(tǒng)一規(guī)范糖皮質(zhì)激素治療的前提下，槐杞黃顆粒能有效減少原發(fā)性SSNS患兒感染次數(shù)和感染率；同時(shí)可能有協(xié)助減輕蛋白尿、降低TC的功效；還可能通過降低患兒感染次數(shù)及升高IgG、IgA水平來調(diào)節(jié)體液免疫，使疾病維持緩解，從而有利于糖皮質(zhì)激素逐步減量并提高患兒生存質(zhì)量，為槐杞黃顆粒輔助治療PNS提供臨床依據(jù)。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。