中藥制劑質(zhì)量控制管理影響因素與對策研究

楊宏玲 吳振國 張 煒

中藥制劑是根據(jù)患者的病情狀況配置的相應(yīng)藥物制劑，具有較大的靈活性，較強的適用性，受到了廣大患者的信任。中藥制劑的種類繁多，一旦中藥制劑出現(xiàn)質(zhì)量問題，不僅會延誤患者的治療時機，嚴重者也會危及患者的生命安全，而且會限制中藥制劑在臨床中的應(yīng)用[1]。鑒于此，加強中藥制劑質(zhì)量控制與工作落實，提升臨床用藥安全性，保障療效的可靠性具有極為重要意義。因此，本研究就影響中藥制劑質(zhì)量控制的相關(guān)管理影響因素進行分析，制定相關(guān)管理對策，進一步控制中藥制劑流程規(guī)范性，避免中藥制劑制作過程中因為某一方面不達標而出現(xiàn)質(zhì)量缺陷，影響中藥制劑用藥的合理性。

1 資料與方法

對影響中藥制劑質(zhì)量的因素進行回顧性分析，總結(jié)影響中藥制劑的比例，并針對性制定相應(yīng)的質(zhì)量控制方案并落實。調(diào)查2018—2020年醫(yī)院重要制劑管理工作報表，根據(jù)指標組成評價指標體系，包括制劑處方、制劑工藝、制劑原料、制劑劑量、人員素質(zhì)共5項。

2 結(jié)果

主成分分析法對相關(guān)數(shù)據(jù)進行處理。通過對中藥制劑質(zhì)量的影響因素進行分析可知，制劑處方的影響約占35%，制劑工藝的影響約占35%，制劑原料的影響約占10%，制劑劑量的影響約占10%，人員素質(zhì)的影響約占10%。統(tǒng)計各年度中藥制劑管理質(zhì)量評價指標值見表1。

表1 2018—2020年中藥制劑管理質(zhì)量評價指標值 (%)

3 討論

3.1 中藥質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)展歷史及現(xiàn)狀

3.1.1 經(jīng)驗評價中國歷代醫(yī)學(xué)家經(jīng)過長期實踐所總結(jié)的中藥質(zhì)量經(jīng)驗鑒別方，多以圖文并茂形式表現(xiàn)，簡單易行。但是由于受到科技條件發(fā)展的制約，傳統(tǒng)中藥制劑的質(zhì)量控制工作難度較大，主要是依靠具有多年經(jīng)驗的藥工根據(jù)自身經(jīng)驗進行判斷，鑒別判斷時主要是通過簡單的性狀、氣味等感官進行識別，缺乏有效的檢驗方法手段，未能建立標準化的檢驗質(zhì)量標準，對于醫(yī)師缺乏有效的約束，多是根據(jù)醫(yī)師自身的職業(yè)道德進行約束。古人曾描述“炮制雖繁必不敢省人工；品位雖貴必不敢減物力”，均顯示著傳統(tǒng)中醫(yī)制藥人員對于制藥有著極高的道德規(guī)范，重視制藥信譽。由于傳統(tǒng)中藥理論缺乏準確標注，理論較為模糊，缺乏明確的定量特征，在評價時具有極強的主觀性，操作性相對較差，在一定程度上限制了中藥質(zhì)量控制工作的落實。

3.1.2 質(zhì)量檢驗中藥制劑從最初的“丸、散、膏、丹”發(fā)展到現(xiàn)代劑型，中藥制劑質(zhì)量控制從最初的“經(jīng)驗評價、道德控制”，發(fā)展質(zhì)量檢驗以及依法制藥階段。以化學(xué)藥的質(zhì)量評價模式作為借鑒基礎(chǔ)，逐步完善中藥制劑質(zhì)量標準，建立以化學(xué)標志物檢測為核心的中藥質(zhì)量檢驗控制體系[2，3]。我國應(yīng)用化學(xué)模式所開展的中藥質(zhì)量檢驗已經(jīng)應(yīng)用半個世紀?；瘜W(xué)指紋圖譜具有特征性強、信息量大、整體性高、模糊性等特點，可基于對于中藥物質(zhì)群的整體認知，對藥材真?zhèn)芜M行有效鑒別，也可對同一批次藥物質(zhì)量的異質(zhì)性進行評價，也可用于對中藥制劑穩(wěn)定性的評價。隨著學(xué)者對于中藥指紋圖譜的深入研究，提出波譜指紋圖譜、生物指紋圖譜、代謝指紋圖譜等系列指紋圖譜方式，可從化學(xué)成分、藥效活性、代謝特征進行多角度對中藥整體質(zhì)量內(nèi)涵進行科學(xué)闡述[4]。由于中藥原料的產(chǎn)地來源、工藝條件等均存在不確定性，使得中藥指紋圖譜在實際生產(chǎn)檢驗中具有一定的局限性。多指標定量分析由于對照品種的數(shù)量不全面、單體穩(wěn)定性較低，價格昂貴等原因，在實際藥品質(zhì)量標準與質(zhì)量檢驗中的執(zhí)行難度較大，無法有效推廣應(yīng)用。中藥標準物質(zhì)量替代測定法是解決標準品受限的有效途徑，方法包括一測多評法、內(nèi)標多控法、校正因子法、替代對照品法、系統(tǒng)內(nèi)標法等。

3.2 中藥制劑控制管理的相關(guān)影響因素現(xiàn)代中藥質(zhì)量控制主要是集中在“找成分、測含量”為核心的技術(shù)體系之中，重視中藥材、中藥飲片、中成藥的研發(fā)與質(zhì)量檢驗標準制定，研究重心也逐漸落實在尋找質(zhì)量標志物，建立相關(guān)儀器分析方法等方面。藥品質(zhì)量標準的科學(xué)質(zhì)量，對于藥品質(zhì)量、檢驗方法等進行明確規(guī)范，進一步約束藥品的生產(chǎn)流程與使用過程，可保證臨床用藥安全，提升中藥制劑治療的臨床療效。中藥制劑質(zhì)量標準應(yīng)在符合藥品質(zhì)量標準的基礎(chǔ)上，與中藥的藥性與特點相符合，保證技術(shù)先進性、價格經(jīng)濟性、藥效可靠性，從而保證中藥制劑可在臨床中普及應(yīng)用[5]。由此可知，中藥制劑所開展的質(zhì)量控制管理工作是以保證藥品質(zhì)量安全有效、具有均一性為主。中藥制劑配置時需要根據(jù)病情差異合理配置制劑，使得不同疾病的中藥制劑種類較為繁瑣。近年來，隨著臨床多年研究，中藥制劑在臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用，臨床常用藥品種類，在常見病、慢性病治療中具有理想效果，在急危重癥搶救中也可發(fā)揮良好的治療效果，而保證用藥安全性、藥品療效可靠性，是現(xiàn)今中藥制劑控制管理的重要內(nèi)容，可有效避免因為中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性問題影響治療效果，降低經(jīng)濟損傷[6]。通過本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，中藥制劑控制的相關(guān)影響因素，主要包括5個方面，分別為制劑處方、制劑工藝、制劑原料、制劑劑量以及人員素質(zhì)。若在中藥制劑控制管理中任何一個方面出現(xiàn)問題，均會導(dǎo)致中藥制劑整體質(zhì)量，影響中藥制劑的藥物療效。①制劑處方影響：制劑處方合理性是保證中藥制劑質(zhì)量與合理性的關(guān)鍵各環(huán)節(jié)，加強制劑處方的科學(xué)、合理管理，可保證制成藥物的療效。臨床上中藥制劑處方多是來源于秘方、古方及經(jīng)驗方3個方面。秘方主要是由于中醫(yī)世家獨創(chuàng)，療效顯著，需要根據(jù)患者的病情辨證治療，方可保證藥物處的使用效果。古方具有悠久歷史、配伍嚴謹，符合中醫(yī)理論，可根據(jù)患者所患疾病直接應(yīng)用[7]；經(jīng)驗方是臨床經(jīng)驗豐富的中醫(yī)或者名醫(yī)根據(jù)自身經(jīng)驗總結(jié)，此時可對配方成分進行有效分析，可評估藥物成分的穩(wěn)定性，也可對藥物的藥效進行評價。②制劑工藝：制劑工藝在中藥制劑中起到?jīng)Q定性因素，不同制劑工藝所制藥物也存在差異或相悖情況。臨床用藥時需要根據(jù)質(zhì)量控制要求、藥品特性、用藥目的等進行綜合分析，選擇最佳且正確的制劑工藝，以達到制劑要求。③制劑原料:制劑原料是整個中藥制劑中的重要組成部分，藥物藥效也是保證中藥制劑質(zhì)量的關(guān)鍵所在。制劑原料的產(chǎn)地、栽培方式、采收方法、采收時間、藥品品質(zhì)、加工炮制方法、貯藏方法等因素，均會對成品質(zhì)量造成不同程度影響。④制劑劑量:制劑劑量可直接影響著中藥制劑質(zhì)量，也決定著臨床治療效果。若是制劑劑量不足，會導(dǎo)致中藥制劑的藥效不佳，一旦中藥制劑的藥量過大，也會引起嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。⑤制劑人員的素質(zhì)水平:制劑工作人員的整體素質(zhì)水平，直接影響著中藥制劑水平，若缺乏質(zhì)量管理意識，中藥制劑技術(shù)水平不足，會直接影響中藥制劑質(zhì)量。

3.3 中藥制劑質(zhì)量管理的改進措施針對中藥制劑多成分、多靶點、多功效的特點，在保證中藥特色前提下，加強對中藥制劑管理是保證中藥制劑穩(wěn)定的關(guān)鍵。在中藥制劑質(zhì)量管理時基于整體觀念，加強對中藥制劑的整體化管理、模塊化管理、數(shù)據(jù)化管理、規(guī)范化管理，可有效提升中藥制劑的均一性與穩(wěn)定性。①整體化管理：整體化管理是通過對中藥制劑質(zhì)量與療效存在的短板進行分析，針對性進行整改優(yōu)化。中藥制劑生產(chǎn)過程中從原材料選擇到加工制造涉及環(huán)節(jié)較多。中藥制劑不同類型的生產(chǎn)均需要系列操作單元方可實現(xiàn)，例如，中藥材有效成分的提取、濃縮、干燥等前處理單元，制劑成型；包裝貯藏單元等。每個階段均需要進行多次的生物學(xué)、化學(xué)、物理等信息傳遞與整合，方可獲取最終的產(chǎn)品效能。中藥制劑生產(chǎn)過程是一個復(fù)雜、有機的系統(tǒng)，各單元間相互聯(lián)系，構(gòu)成一個具有過程鏈的整體。想要提升中藥制劑管理，需要做好全過程質(zhì)量控制，在明確限速步驟后，根據(jù)實際工藝與先進過程，開展具有目標性、針對性的控制。構(gòu)建全過程可追溯體系，重視中藥制劑的個性化與標準化二者統(tǒng)一[8]。②模塊化管理:模塊化管理對中藥制劑的關(guān)鍵工藝加強理解，使技術(shù)工藝的選擇更加合理。在整體化基礎(chǔ)上，對關(guān)鍵工藝參數(shù)、物料屬性關(guān)系等進行明確辨識，可構(gòu)建關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型，合理構(gòu)建設(shè)計空間。通過模塊化管理的落實，需要在整體化基礎(chǔ)上開展，方可做到有的放矢，對于中藥制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行控制，使中藥制劑的質(zhì)量有效提升。③數(shù)據(jù)化管理:數(shù)據(jù)化管理是通過對中藥制劑相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，有效提升中藥制劑質(zhì)量，提升管理水平。中藥數(shù)據(jù)化管理是在管理過程中應(yīng)用數(shù)據(jù)集成、數(shù)據(jù)挖掘、數(shù)據(jù)可視化等技術(shù)，對中藥制劑生產(chǎn)過程中涉及的物料屬性、工藝參數(shù)等信息資料進行收集整理，并通過大數(shù)據(jù)分析，找尋其中具有潛在價值相關(guān)模式與規(guī)律，優(yōu)化工藝參數(shù)模型，更好指導(dǎo)中藥制劑的工藝選擇、原料選擇以及劑量控制，從而更好提升中藥制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)的控制力度。④規(guī)范化管理:規(guī)范化管理可提升中藥制劑的管理效率，使中藥制劑的均一性有效提升。規(guī)范化管理是對人員、物料、技術(shù)、文件等方面進行明確規(guī)定，加強對人員的技術(shù)培訓(xùn)，加強工藝操作規(guī)范教育，有效規(guī)避人文因素造成的差異。保留文件資料，可對環(huán)節(jié)進行追蹤調(diào)查，從而更好控制中藥制劑的統(tǒng)一性，保證藥效安全可靠。

綜上所述，中藥制劑質(zhì)量影響因素較多，從原材料選擇至中藥制劑保存等多個環(huán)節(jié)均需要嚴格控制，方可落實中藥制劑質(zhì)量管理工作，提升中藥制劑的藥效符合臨床需求。