譚李玉，陳 卓
(西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021)
高異黃酮(homoisoflavonoids)是一種特殊的黃酮類化合物，目前在自然界發(fā)現(xiàn)的高異黃酮非常少，僅有110余種[1]。高異黃酮是由色原酮或色滿酮與芐基組成的，因此其結(jié)構(gòu)中比異黃酮類化合物增加了一個碳原子。
杜鵑蘭酮(Cremastranone，結(jié)構(gòu)見圖1)是一種天然高異黃酮，是從我國常見的藥用植物杜鵑蘭Cremastra appendiculata中分離得到的[2]。
圖1 杜鵑蘭酮的結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structure of cremastranone
藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，杜鵑蘭酮具有獨特的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體抑制作用，尤其對微血管具有較強的選擇性抑制作用[3]。因此，杜鵑蘭酮是一種潛在的抗?jié)裥砸暰W(wǎng)膜病變藥物，在動物實驗中觀察到其抗視網(wǎng)膜新生血管作用顯著，但對眼部大血管沒有明顯副作用[4]。
然而，杜鵑蘭酮的眼用制劑制備過程中，其水溶性較差，給藥后在結(jié)膜囊內(nèi)滯留時間較短。因此，如何改善其水溶性，提高其生物利用度成為研究重點。脂質(zhì)體具有由膜狀脂質(zhì)形成的微觀雙層囊泡結(jié)構(gòu)，能夠包合水溶性較差的藥物，提高其水溶性，并產(chǎn)生緩釋效果[5]。
杜鵑蘭酮是二甲基取代的高異黃酮類化合物，其母核上的五個羥基中僅有兩個被甲基取代[1]。目前，國內(nèi)對高異黃酮的合成[6]及脂質(zhì)體制備研究較少，本研究對其合成方法進行考察，并對其脂質(zhì)體制備工藝進行了摸索。
圖2 杜鵑蘭酮的合成路線Fig.2 The preparation route of cremastranone
1 儀器與試劑
日本東京理化株式會社磁力攪拌低溫槽PSL-1810型；Agilent TM 1260 型高效液相色譜儀。
4',3-二芐氧基-2',3',4-三甲氧基-6'-羥基二氫查爾酮為本課題組自制[6]；N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛的純度為97%(Macklin Inc.)；鈀碳：10%Pd(安耐吉化學(xué))；膽固醇、大豆磷脂(安耐吉化學(xué))；三甲基碘硅烷(97%,含銅作穩(wěn)定劑，Macklin Inc.)；柱層析所使用薄層硅膠為硅膠H(青島海洋化工);其他常見有機溶劑、試劑均為分析純，必要時干燥。
2 杜鵑蘭酮的制備研究
2.1 5,6,4'-三甲氧基-7,3'-羥基二氫高異黃酮(二甲基杜鵑蘭酮)的合成
稱量0.5 g(4 mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，投入100 mL耐壓厚壁圓底燒瓶中，加入4',3-二芐氧基-2',3',4-三甲氧基-6'-羥基二氫查爾酮1.06 g(2 mmol)。加入50 mL無水甲苯為溶劑。攪拌下加熱，隨溫度提高反應(yīng)物逐漸溶解，加熱至回流后繼續(xù)反應(yīng)6 h。
薄層色譜法監(jiān)控成環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱。冷卻后向體系加入鈀碳0.5 g，密閉加壓靜止1 h以檢漏。而后以空氣-氮氣-氫氣的順序置換反應(yīng)瓶內(nèi)氣體氛圍，通過減壓閥維持瓶內(nèi)壓為約1 atm。
室溫反應(yīng)3 h后回收鈀碳，濾餅用30 mL甲苯分多次洗滌，濾液濃縮至干。所得紅棕色膠狀物以硅膠柱層析法(環(huán)己烷：乙酸乙酯1:1)純化，得到產(chǎn)物黃色油狀物411 mg，薄層色譜法鑒定為二甲基杜鵑蘭酮，產(chǎn)率57.0%。
2.2 杜鵑蘭酮的合成
將216 mg二甲基杜鵑蘭酮(0.6 mmol)加入50 mL圓底燒瓶中，加入氯仿15 mL，室溫下攪拌溶解后，將此反應(yīng)裝置置于-10 ℃磁力攪拌低溫槽中。將碘代三甲硅烷 270 mg(1.35 mmol)的10 mL氯仿溶液置于恒壓滴液漏斗中，在攪拌下滴入反應(yīng)液中。滴畢-10℃持續(xù)攪拌30min，將反應(yīng)裝置移至室溫下繼續(xù)反應(yīng)1.5 h，薄層色譜法監(jiān)控反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入50 mL甲醇中。減壓蒸餾，剩余物以50 mL氯仿溶解后，分別用亞硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和食鹽水洗滌，干燥，蒸干。所得黑色油狀物以硅膠柱層析法(環(huán)己烷:乙酸乙酯2:1至1:1)純化，得到產(chǎn)物褐色固體132.1 mg，產(chǎn)率63.7%。經(jīng)核磁共振波譜法驗證為目標產(chǎn)物杜鵑蘭酮,1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.02 (d,J=5.8 Hz,1H), 6.91 (s,1H), 6.63 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.45 (dd,J=7.6,2.8 Hz,1H), 4.10 (dd,J=7.6,4.8 Hz,1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.14 (dd,J=9.2,3.2 Hz, 1H), 2.70 (m, 2H)。
3 杜鵑蘭酮脂質(zhì)體制備方法的摸索
3.1 杜鵑蘭酮脂質(zhì)體的制備
將杜鵑蘭酮10 mg、膽固醇、大豆磷脂加入250 mL茄形瓶中，以適量無水乙醇溶清，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收乙醇，期間保持蒸餾溫度不高于40 ℃。
蒸干后，在茄形瓶壁上得到均勻薄膜，呈淡黃色，如成膜不均勻，則以無水乙醇溶解后重復(fù)。
向茄型瓶中加入5%葡萄糖緩沖液50 mL，連接旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在 40 ℃下緩慢旋轉(zhuǎn)30 min。再超聲分散30 min，得到淡黃色均勻的水溶液，再用0.45 μm微孔濾膜過濾即得杜鵑蘭酮脂質(zhì)體水溶液。
3.2 杜鵑蘭酮脂質(zhì)體的包封率測定方法
色譜條件：色譜柱為月旭 Ultimate LP-C18型 (4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相為甲醇
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