IgA腎病風(fēng)濕證特性臨床病理指標(biāo)探究

梁佳妮，陳洪宇

(1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院·浙江 杭州 310053；2杭州市中醫(yī)院·浙江 杭州 310007)

IgA腎病是世界范圍內(nèi)常見的原發(fā)性腎小球疾病，以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎臟系膜區(qū)沉積為特點(diǎn)[1]。IgA腎病臨床癥狀各不相同，常見肉眼血尿或蛋白尿，輕者僅有尿檢異常，重者發(fā)現(xiàn)時(shí)即有腎功能受損。IgA腎病雖為一種慢性疾病，常常因感染、勞累等因素誘發(fā)急性病變，疾病反復(fù)活動會加重腎組織纖維化、加速腎單位失功。中醫(yī)認(rèn)為“風(fēng)濕”在腎病發(fā)生發(fā)展中有重要地位[2]，“外風(fēng)”“內(nèi)風(fēng)”可誘發(fā)腎病、加重腎臟開闔失常，“內(nèi)濕”“外濕”侵?jǐn)_腎臟，致使疾病纏綿難愈，“風(fēng)濕”合邪，使得慢性疾病又存在活動性病變的特點(diǎn)[3]。本文試探究能體現(xiàn)IgA腎病風(fēng)濕證活動性特點(diǎn)的臨床病理指標(biāo)，以期為把握疾病階段性診治要點(diǎn)提供思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年1月—2019年12月在杭州市中醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎穿診斷為原發(fā)性IgA腎病的病人，根據(jù)王永鈞教授[4]創(chuàng)立的IgA腎病中醫(yī)“5型”辨治方案中風(fēng)濕證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將辨證為風(fēng)濕證的患者(后期統(tǒng)計(jì)為275例)納入風(fēng)濕組；選擇同期辨證為非風(fēng)濕證的患者(后期統(tǒng)計(jì)為268例)納入非風(fēng)濕組。風(fēng)濕組男性104例，女性171例；年齡17～71歲，平均年齡(36.96±11.12)歲；肉眼血尿4例，腎綜表現(xiàn)3例。非風(fēng)濕組男性114例，女性154例；年齡17～69歲，平均年齡(38.36±10.78)歲。肉眼血尿2例，腎綜表現(xiàn)2例。兩組患者在性別比例、平均年齡、肉眼血尿、腎綜樣表現(xiàn)情況上的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性IgA腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年《KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南》[5]：起病緩慢，病程遷延，患病時(shí)間超過3個(gè)月；部分患者急性起病，病程較短；血尿以異形紅細(xì)胞為主，尿蛋白以中分子蛋白為主；腎活檢病理診斷為IgA腎病。風(fēng)濕證的辨證標(biāo)準(zhǔn)參照本院王永鈞教授創(chuàng)立的IgA腎病中醫(yī)“5型”辨治方案[4]中的相關(guān)描述：主證為尿多泡沫(尿蛋白定量≥1.0 g/24 h，或兼有多形性紅細(xì)胞尿)；次證為①水腫，②腰困、重、痛，③頭身/肌肉/肢節(jié)酸楚，④皮膚瘙癢，⑤惡風(fēng)；舌脈為脈細(xì)滑或弦，舌苔薄膩。符合主癥，同時(shí)具備1項(xiàng)或以上次癥；僅符合主癥，但可排除其他證候者，則可辨為風(fēng)濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①腎穿刺診斷為IgA腎病，排除繼發(fā)性因素；②年齡16～75周歲，性別不限；③GFR(MDRD公式)≥30 mL/min。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有心、腦、肝、血液系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；②繼發(fā)性IgA腎病者；③糖尿病患者；④合并急性腎功能衰竭者。

2 方法

2.1 觀察指標(biāo)

2.1.1 病理學(xué)觀察 在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，取2～3條腎組織，將腎組織標(biāo)本石蠟包埋，切片厚度 2 μm，分別行蘇木精-伊紅(HE)染色、過碘酸希夫(PAS)反應(yīng)、六胺銀(PASM)染色及馬松三色染色(Masson’s trichrome stain)，由本院腎臟病理室高年資技師在光鏡(奧林巴斯BX43熒光顯微鏡)下進(jìn)行觀察，讀取各類新月體個(gè)數(shù)，判斷系膜細(xì)胞增生、內(nèi)皮細(xì)胞增生程度。評估腎小球、腎小管及腎間質(zhì)的病變性質(zhì)和病變程度，按牛津病理分型法[6]進(jìn)行牛津分型。牛津病理分型法見表1。

表1 牛津病理分型法

2.1.2 24 h尿蛋白定量 選擇腎穿前一天留取標(biāo)本，留取患者當(dāng)日清晨8:00(除去第一次小便)至次日清晨8:00(保留最后一次小便)24 h尿液，記錄尿液總量，混勻后留取5 mL尿液送檢。采用焦酚紅法進(jìn)行尿蛋白定量測定。儀器為美國貝克曼AU5800生化儀。

2.1.3 尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 選擇腎穿前一天留取標(biāo)本，取患者10 mL清晨中段尿進(jìn)行檢驗(yàn)，將尿液標(biāo)本1 500 r/min離心3 min，提取下層沉淀物，用移液槍吸取20 uL至計(jì)數(shù)板，于相差顯微鏡(奧林巴斯BX43生物顯微鏡)下觀察，記錄紅細(xì)胞數(shù)量。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者牛津分型MESTC積分比較 兩組患者的牛津分型指標(biāo)M得分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在牛津分型指標(biāo)E上，風(fēng)濕組出現(xiàn)E1的有183例、占66.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在牛津分型指標(biāo)S得分上，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在牛津分型指標(biāo)T上，非風(fēng)濕組出現(xiàn)T1、T2的比例更高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在牛津分型指標(biāo)C上，風(fēng)濕組出現(xiàn)C1、C2的比例更高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者牛津分型MESTC積分比較[例(%)]

3.2 兩組患者病理學(xué)觀察結(jié)果 兩組患者系膜細(xì)胞比較，風(fēng)濕組系膜細(xì)胞發(fā)生中重度病變更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。風(fēng)濕組患者內(nèi)皮細(xì)胞增生的比例高于非風(fēng)濕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者各類新月體個(gè)數(shù)進(jìn)行比較，風(fēng)濕組患者細(xì)胞性、細(xì)胞纖維性新月體個(gè)數(shù)更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者纖維性新月體個(gè)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者病理學(xué)觀察結(jié)果比較

3.3 兩組患者24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 風(fēng)濕組患者24 h尿蛋白定量高于非風(fēng)濕組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。風(fēng)濕組患者出現(xiàn)尿紅細(xì)胞陽性的比例更高，其尿紅細(xì)胞水平高于非風(fēng)濕組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組患者24 h尿蛋白定量比較[M(P25，P75)]

表5 兩組患者尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[例(%)]

4 討論

IgA腎病的發(fā)病存在種族及地域的差異性，有資料表明亞太地區(qū)的人群更易患IgA腎病[7-8]，在我國IgA腎病的發(fā)病約占原發(fā)性腎小球疾病的35%～55%[9-10]，其中超過1/3的病人在發(fā)病20年后進(jìn)展至終末腎臟病[11-12]。病理學(xué)觀察所見毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生性病變、細(xì)胞性或細(xì)胞纖維性新月體形成，臨床檢驗(yàn)的尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞水平變化，均是疾病活動的外在征象，與疾病預(yù)后相關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者[13]通過對124例患者進(jìn)行3年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)尿蛋白水平是原發(fā)性IgAN患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入3 096例IgAN患者的研究表明[14]，如果新月體比例>25%，無論是否接受免疫抑制劑均提示預(yù)后不佳。中醫(yī)認(rèn)為，“風(fēng)濕”是IgA腎病疾病活動的重要因素[15]，因此，本研究以IgA腎病風(fēng)濕證的患者為研究對象，擬探究其與疾病活動性指標(biāo)的相關(guān)性，以期為疾病活動期的判斷提供思路。

系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增多是IgA腎病的重要病理特征，其中系膜細(xì)胞能通過分泌細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加重腎損害，并促進(jìn)細(xì)胞外系膜基質(zhì)的增多，最終引起腎小球硬化[16]。可見，系膜細(xì)胞增生與疾病活動及進(jìn)展相關(guān)。表3可見：風(fēng)濕組在系膜細(xì)胞增生程度上以“中”“重”為多，與非風(fēng)濕組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。牛津病理分型中，腎小球系膜細(xì)胞增生病變平均得分>0.5即為M1，不能很好地體現(xiàn)系膜細(xì)胞增生“輕”“中”“重”程度的差異，故在表2中，兩組患者的牛津分型指標(biāo)M得分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也驗(yàn)證了系膜細(xì)胞增生是IgA腎病患者普遍存在的病理改變。

牛津分型中的E代表毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，屬于活動性病理病變指標(biāo)之一。從表2可見，風(fēng)濕組出現(xiàn)E1的比例更高，其與非風(fēng)濕組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在后續(xù)兩組內(nèi)皮細(xì)胞病變程度的比較中，進(jìn)一步得出風(fēng)濕組內(nèi)皮細(xì)胞病變以“增生”為多，非風(fēng)濕組則以“無”或“成對”為多的結(jié)論，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意。綜上可見風(fēng)濕組更易出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞增生的病變，其病變程度較非風(fēng)濕組重。風(fēng)濕組病變的活動性更強(qiáng)，治療上需采取更積極的干預(yù)手段。

新月體可分為細(xì)胞性新月體、細(xì)胞纖維性新月體、纖維細(xì)胞性新月體和纖維性新月體4 類，病變的急性程度依次遞減。牛津分型中的C代表新月體病變，但一般來說，纖維性新月體的個(gè)數(shù)不納入積分C的評估計(jì)算中。表2可知，風(fēng)濕組出現(xiàn)C1、C2的比例均高于非風(fēng)濕組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明風(fēng)濕組的新月體病變更重。對兩組新月體類別作進(jìn)一步分析，由于數(shù)據(jù)呈嚴(yán)重偏態(tài)分布、結(jié)果用中位數(shù)[M(P25，P75)]表示，得出兩組患者細(xì)胞性新月體個(gè)數(shù)中位數(shù)均為0，細(xì)胞纖維性新月體個(gè)數(shù)中位數(shù)均為1，但風(fēng)濕組的實(shí)際數(shù)值均大于非風(fēng)濕組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上可見風(fēng)濕組患者新月體病變更多，且多為活動性較強(qiáng)的細(xì)胞性或細(xì)胞纖維性新月體，提示要抓住時(shí)機(jī)、積極治療。

表5、表6可得，風(fēng)濕組的24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞水平均高于非風(fēng)濕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見風(fēng)濕組蛋白尿、血尿程度更為嚴(yán)重，這與中醫(yī)對于風(fēng)濕證的認(rèn)識相符，風(fēng)濕內(nèi)擾于腎，致腎失開闔、關(guān)門不利，精微外泄，則會出現(xiàn)蛋白、紅細(xì)胞的丟失。

綜上可見，風(fēng)濕組患者與非風(fēng)濕組相比，病理表現(xiàn)系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生性病變更重，細(xì)胞性、細(xì)胞纖維性新月體形成更多，臨床檢驗(yàn)24 h尿蛋白定量更多，尿紅細(xì)胞水平更高；提示疾病處于活動期，需采取積極的治療手段。