多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合達卡巴嗪治療不可手術(shù)切除硬纖維瘤的療效初探*

李舒 方志偉 劉佳勇 白楚杰 薛瑞峰 高天 張路 王新宇 譚智超 樊征夫

硬纖維瘤，又稱侵襲性纖維瘤、韌帶樣纖維瘤、纖維瘤病，是一種不轉(zhuǎn)移但極易術(shù)后復(fù)發(fā)的交界性腫瘤，若合并家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP），則稱為Gardner 綜合征[1]。硬纖維瘤可發(fā)生于全身各處，臨床過程多變，一般預(yù)后良好，但若腫瘤位于腹腔內(nèi)呈侵襲性生長可引起嚴(yán)重癥狀威脅生命[2-4]。硬纖維瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率高，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對反復(fù)復(fù)發(fā)、不可手術(shù)及不適合放療的硬纖維瘤患者可進行藥物治療[5-7]。NCCN 指南雖給出了推薦藥物，但并未對這些藥物治療方案使用的先后順序給出建議。本研究探討多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合達卡巴嗪方案治療不可手術(shù)切除硬纖維瘤患者的臨床效果。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2015年1月至2019年12月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的35例不可手術(shù)切除的硬纖維瘤患者作為研究對象。所有患者均接受多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合達卡巴嗪方案化療，每2 個周期進行影像學(xué)評效，若有效，則至少化療6 個周期，最長12 個周期。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院穿刺活檢或會診病理確診的硬纖維瘤患者；2）所有肢體及軀干硬纖維瘤病例經(jīng)MR 或CT 評估均無法在保留肢體功能及完整外觀的情況下達到根治切除。3）腹腔及腹膜后硬纖維瘤病例經(jīng)外科醫(yī)師會診后不能根治性切除或患者經(jīng)與外科醫(yī)師充分溝通權(quán)衡利弊后拒絕手術(shù)。4）無化療禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往因硬纖維瘤接受過蒽環(huán)類藥物化療。

共35例不可手術(shù)的硬纖維瘤患者入組，接受至少2 個周期多柔比星脂質(zhì)體+達卡巴嗪化療。其中女性24例，男性11例。發(fā)病年齡3～53 歲，發(fā)病時未成年患者9例，平均發(fā)病年齡27.5 歲，中位發(fā)病年齡23 歲。10例患者原發(fā)，25例患者為復(fù)發(fā)。21例患者此前接受過包括抗雌激素治療、靶向治療、甲氨喋呤聯(lián)合長春瑞濱的藥物治療，10例患者此前接受過放療、消融、海扶等物理治療。

腫瘤大?。?例T2，11例T3，12例T4，6例多發(fā)，無T1。腫瘤部位：四肢4例，肩鎖部3例，頸部4例，腰背部5例，胸腹壁8例，腹膜后及腹盆腔7例，臀部4例，見表1。

表1 35例硬纖維瘤患者臨床數(shù)據(jù)

1.2 治療方法

使用多柔比星脂質(zhì)體（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）及達卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）進行治療，具體方案為：成年人PLD 20～40 mg/m2+DTIC 1.5 g/m2每個周期，兒童PLD 20 mg/m2+DTIC 1.5 g/m2每個周期。每3 周為1 個周期，每2 個周期進行影像學(xué)評效，若有效，則至少化療6 個周期，最長12 個周期。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

治療效果通過增強MR 或增強CT 進行評估。治療開始前進行基線檢查，每行2 個周期化療，進行影像學(xué)評估，治療結(jié)束后每3 個月定期進行評估。腫瘤大小變化以RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進行評價，部分緩解（partial response，PR）為目標(biāo)病灶半徑的總和至少減小30%；疾病進展（progressive disease，PD）為目標(biāo)病灶半徑的總和至少增加20%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為目標(biāo)病灶半徑的總和既達不到PD 標(biāo)準(zhǔn)，也達不到PR 標(biāo)準(zhǔn)者；完全緩解（complete response，CR）為所有目標(biāo)病灶消失[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析?；颊咭话闩R床資料采用基本的統(tǒng)計描述分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05 的自變量被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

化療結(jié)束時評效：PR 為10例，SD 為24例，PD為1例，無CR；ORR（CR+PR）為28.6%，DCR（CR+PR+SD）為97.1%。PFS 2～50 個月（圖1），中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為 13個月 ，平均PFS 為14.4 個月 ，23例完成計劃化療患者PFS>12 個月 ，在5例患者中觀察到結(jié)束化療后腫瘤仍持續(xù)縮小。

圖1 接受多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合達卡巴嗪方案化療硬纖維瘤患者的PFS 曲線

不同性別（男/女）、發(fā)病年齡（成年/未成年）、原發(fā)/復(fù)發(fā)組間客觀緩解率（ORR）分別為18.2%vs.33.3%、33.3%vs.12.5%、30.0%vs.28.0% 及不同性別（男/女）、發(fā)病年齡（成年/未成年）、原發(fā)/復(fù)發(fā)組間疾病控制率（DCR）分別為100.0%vs.95.8%、96.3%vs.100.0%、100.0%vs.96.0%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 不良反應(yīng)

骨髓抑制是最常見不良反應(yīng)，絕大部分患者為Ⅰ度，僅1例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。消化道反應(yīng)（納差、便秘、惡心嘔吐、肝功能損傷）、黏膜皮膚反應(yīng)（口腔潰瘍、色素沉著、皮疹、手足皮膚反應(yīng)）、全身反應(yīng)（頭暈、乏力）等均較輕，經(jīng)對癥治療后均可緩解。所有患者治療結(jié)束后復(fù)查心臟超聲未出現(xiàn)心功能減低。1例腹腔內(nèi)硬纖維瘤患者治療期間出現(xiàn)腹腔出血，考慮為腫瘤壞死引起；1例胰頭部位的硬纖維瘤患者治療期間出現(xiàn)膽管炎，考慮為腫瘤壓迫所致（圖2）。

圖2 右側(cè)腹直肌硬纖維瘤化療12 個周期后病灶明顯縮小

3 討論

從20 世紀(jì)90年代起，已有基于多柔比星的單藥或聯(lián)合方案用于硬纖維瘤的報道。隨著藥物研發(fā)的進展，后繼又出現(xiàn)了基于多柔比星脂質(zhì)體治療硬纖維瘤的報道。

最早使用多柔比星治療硬纖維瘤的報道見于1993年，Seiter 等[9]報道一例腹部硬纖維瘤的年輕女性患者，采用多種常規(guī)治療失敗之后，使用多柔比星治療達到了長期的緩解。之后，更多研究使用的是多柔比星聯(lián)合達卡巴嗪的方案。在1994年，Lynch 等[10]報道2例Gardner 綜合征的患者使用多柔比星（90 mg/m2）和達卡巴嗪（900 mg/m2）方案進行化療，化療后使用腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)這兩例患者達到了CR。但有一例患者出現(xiàn)了小腸穿孔的不良反應(yīng)。Gega 等[11]報道7例Gardner綜合征患者給予多柔比星（20 mg/m2/d）聯(lián)合達卡巴嗪（150 mg/m2/d），連續(xù)4 天的化療，每28天為1 個周期，進行4～5 個周期，之后給予口服環(huán)氧化酶-2 抑制劑美洛昔康（10 mg/m2）。7例患者均獲得了臨床和影像學(xué)方面明顯的腫瘤縮小，3例患者達到CR。平均PFS 為74.0（32.5～107.5）個月，3例患者出現(xiàn)了Ⅲ度不良反應(yīng)但沒有治療相關(guān)的死亡。7例患者全部生存且無腫瘤進展。Ezumi 等[12]報道1例30歲FAP 患者術(shù)后出現(xiàn)腹內(nèi)直徑25 cm 的硬纖維瘤，在多次復(fù)發(fā)，多線治療失敗后給予了多柔比星聯(lián)合達卡巴嗪化療，7 個周期后，腫瘤達到CR?；熎陂g出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ度粒缺。4年內(nèi)腫瘤無復(fù)發(fā)。Yamamoto 等[13]為了減少不良反應(yīng)，使用了小劑量的達卡巴嗪+多柔比星化療（每各周期多柔比星50 mg/m2+ 達卡巴嗪600～700 mg/m2）治療3例患者，共化療10～11 次?；熃Y(jié)束后輔以舒林酸及他莫昔芬，2例CR，1例PR。Amano 等[14]報道4例有嚴(yán)重腹內(nèi)硬纖維瘤的患者在接受多柔比星聯(lián)合達卡巴嗪的化療后，3例達到PR，1例達到CR。這些患者中有2例出現(xiàn)了中性粒細胞減少伴發(fā)熱。Devezas 等[15]報道1例54 歲的女性接受全結(jié)腸切除術(shù)后出現(xiàn)腹腔內(nèi)的硬纖維瘤，在多線治療失敗后，改用達卡巴嗪聯(lián)合多柔比星開始化療，12個月以后換用長春瑞濱和甲氨蝶呤，所有的病灶均有良好反應(yīng)。Monneur 等[16]報道1例21 歲的腹腔巨大硬纖維瘤的患者，接受多柔比星聯(lián)合達卡巴嗪的治療后，患者的消化道癥狀很快得到緩解，6 個周期化療后，CT 顯示腫瘤體積縮小55%，治療結(jié)束后，腫瘤體積仍在縮小，治療結(jié)束25 個月時，腫瘤縮小了95%。綜上，如果腫瘤太大影響器官功能甚至威脅生命，需要盡快縮小腫瘤，多柔比星聯(lián)合達卡巴嗪方案有顯著的效果。

Liu 等[17]還報道1 項多柔比星聯(lián)合沙利度胺治療硬纖維瘤的研究?；颊呓邮芏嗳岜刃牵?0 mg/m2，d1～2）和沙利度胺（200 mg qn d1～21）3 周方案的治療，最多6 個周期。然后沙利度胺繼續(xù)治療1年。15例患者中5例PR，8例SD，2例PD，DCR 是87%，ORR 是33%。最常見3/4 級不良反應(yīng)包括白細胞減少癥（33%），中性粒細胞減少癥（60%）。

2004年之后，陸續(xù)有關(guān)于多柔比星脂質(zhì)體治療硬纖維瘤的個案報道，但仍缺乏大宗病例研究。Wehl 等[18]報道4例不可行手術(shù)切除的硬纖維瘤患者接受脂質(zhì)體多柔比星的治療。其中3例兒童，1例成人，劑量為20～50 mg/m2，每3 周1 次。4例患者都獲得緩解，化療結(jié)束后評估左室射血分?jǐn)?shù)均正常，未發(fā)生嚴(yán)重的粒缺。Ananth 等[19]回顧性調(diào)查了5 名用脂質(zhì)體多柔比星治療的兒童硬纖維瘤患者，發(fā)現(xiàn)多柔比星脂質(zhì)體耐受性良好，腫瘤體積平均縮小4.5%，中位無進展生存期是29 個月。Constantinidou 等[20]2009年報道使用多柔比星脂質(zhì)體方案化療治療硬纖維瘤，劑量為50 mg/m2每4 周1 次靜脈輸液。11例患者中4例達到PR，1例患者治療結(jié)束后仍觀察到腫瘤的持續(xù)縮小。11例患者中7例達到SD。11例患者均獲得包括疼痛緩解、肢體活動度或外觀改善的臨床獲益。PFS 為7～39 個月，mPFS 為14 個月。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為掌跖紅斑和黏膜炎，6例患者因不良反應(yīng)下調(diào)劑量。提示多柔比星脂質(zhì)體單藥方案毒性小、對不可切除的硬纖維瘤效果好，可以帶來長期的臨床獲益。歐洲硬纖維瘤協(xié)作組在2020年發(fā)布的最新指南[21]里建議多柔比星脂質(zhì)體的用量為40 mg/m2，每4 周1 次，一般使用6～8 個周期。

多柔比星容易導(dǎo)致心臟毒性，最大累積劑量為500 mg/m2，按照討論部分所列文獻報道，多柔比星每個周期劑量在50～90 mg/m2，患者經(jīng)歷6～10 次化療即已達極限。多柔比星脂質(zhì)體的累積劑量超過450 mg/m2時才需評定心臟功能，以往報道使用多柔比星脂質(zhì)體治療硬纖維瘤的劑量為20～50 mg/m2。依此計算，多柔比星脂質(zhì)體可化療9～22 個周期，遠多于多柔比星的6～10 個周期，其優(yōu)勢顯著。

此前報道多柔比星脂質(zhì)體在較大劑量下會出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者甚至需要減量。綜合考慮硬纖維瘤為良性腫瘤，生長緩慢，根據(jù)既往使用“小劑量”化療（甲氨蝶呤+長春瑞濱）治療硬纖維瘤取得的經(jīng)驗[22]，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院采用較低劑量的多柔比星脂質(zhì)體（40～60 mg 每個周期）聯(lián)合達卡巴嗪治療硬纖維瘤，以較低的劑量、較少的費用、較輕的不良反應(yīng)以及遠期出現(xiàn)不可逆心臟毒性幾率更低的代價達到較為滿意的控瘤效果。

本研究為目前報道最大樣本量的使用多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合達卡巴嗪治療硬纖維瘤的回顧性研究，初步證明了該方案在治療不可手術(shù)切除的硬纖維瘤中具有良好的安全性及有效性。亟需進一步設(shè)計前瞻性的對照研究，擴大樣本量，延長隨訪時間以獲得更有力的證據(jù)。