辛伐他汀對合并高膽固醇血癥非手術治療老年髖臼骨折愈合的影響*

肖繼龍 李韶華 劉曉寧* 孔德明 銀曉永 張磊 王浩軍

Mundy等[1]在1999年發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以促進新骨形成。2000年的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物與髖部骨折風險下降顯著有關[2]。因此，當時相當多學者普遍認為辛伐他汀可能有助于降低高膽固醇血癥人群骨質疏松性骨折風險[3]。隨后關于辛伐他汀對骨細胞前體細胞增殖分化影響、促進動物骨折愈合的研究比較多，尤其是口腔種植牙骨整合過程中局部應用效果明顯。Zheng等[4]通過孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對骨密度的影響，至少部分是由于其通過降低低密度脂蛋白膽固醇起作用的。朱峰等[5]的多因素分析同樣顯示，低密度脂蛋白膽固醇與股骨頸骨密度呈負相關。然而口服辛伐他汀改善骨密度、促進骨折愈合方面的藥物臨床試驗隨機對照研究較少。在中國，成人血脂異常患病率已經(jīng)超過40%[6]。2018年，我國65歲以上人群骨質疏松癥患病率達到32.0%[7]。髖部骨折作為骨質疏松癥最嚴重的并發(fā)癥，致死、致殘風險高，甚至使受影響的人的預期壽命減少多達25%[8]。老年人髖臼骨折占所有骨質疏松性骨盆骨折的10%～20%[9]。骨折后根據(jù)位置、血管化和力學的不同，一期骨折愈合后始終存在大于0.025～500 m的骨不連間隙[10-11]。對于合并骨質疏松及內(nèi)科病需要臥床治療的老年骨折患者來說，長期臥床將面臨著骨質疏松加重、肌肉萎縮、便秘、墜積性肺炎、運動能力下降等諸多問題。高膽固醇血癥與骨質疏松癥存在一定的相似好發(fā)因素，如老年人群衰老、飲食不科學、活動少等。因此，若能證實辛伐他汀可以提高此類人群骨密度、促進相關骨折的愈合、減少臥床時間將具有重大的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年12月在冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院住院治療的入院診斷為髖臼骨折的共98例的患者信息?；颊呷朐汉笸晟蒲Ｒ?guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、凝血功能、心電圖、骨密度，受傷髖的CT等常規(guī)檢查。用雙能X線骨密度儀測量健側全髖及腰椎骨密度。

納入標準：髖臼骨折關節(jié)面移位小于2 mm[12]且符合中國成人血脂異常診斷標準[13]，骨密度T＜-2.5的患者納入本次研究。排除標準：有嚴重影響骨骼或鈣代謝的疾病，如糖尿病、庫欣綜合征、甲狀腺或甲狀旁腺功能改變、多發(fā)性骨髓瘤、骨腫瘤、骨關節(jié)?。贿^去6個月內(nèi)服用雌激素、類固醇激素、降鈣素、甲狀旁腺激素、維生素D和利尿劑等影響骨代謝的藥物；有精神疾病病史的。

患者由拋硬幣法被隨機分為2組，對照組患者接受唑來膦酸鈉注射液5 mg（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，100 mL：5 mg，批準文號：國藥準字H20113138）輸注15～30 min，共49例，男15例，女34例，平均年齡（58.9±15.1）歲。實驗組患者接受在對照組治療基礎上，每晚口服辛伐他汀20 mg（杭州默沙東制藥有限公司，20 mg×7片/盒，批準文號：國藥準字J20180007），共49例，男18例，女31例，平均年齡（59.3±16.2）歲，兩組患者用藥均堅持到實驗結束。兩組患者的年齡、性別比例、健髖骨密度、腰椎骨密度、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（>0.05），見表1。

表1 兩組患者基線一般資料比較

1.2 觀察指標

分別在基線，傷后4個月、8個月、12個月復查用雙能X線骨密度儀測量健側全髖骨密度及骨盆正位片觀察骨折愈合情況（愈合情況分為骨折線清晰、骨折線模糊、骨折線消失3個等級），并根據(jù)骨折愈合情況決定患者下肢負重時間。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（20160101）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。對符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，以重復測量方差分析比較組間骨密度隨時間變化的差異，以廣義估計方程評價時間及組別對骨折愈合程度的影響；計數(shù)資料用%表示，采用2檢驗。<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者基線，傷后4個月、8個月、12個月健側全髖骨密度變化均出現(xiàn)骨密度增加的趨勢（見表2），但是這種變化趨勢是否具有統(tǒng)計學意義，還需要進一步進行重復測量方差分析。因數(shù)據(jù)沒有通過球形度檢驗，<0.05，因此選擇多變量檢驗結果。從表2可以看出，時點效應顯著（3,94）=3.320，=0.023<0.05，即髖部骨密度隨著時間推移出現(xiàn)了顯著變化，但時點*組別交互效應不顯著，（3,94）=0.017，=0.997>0.05，即兩組患者骨密度變化趨勢比較差異無統(tǒng)計學意義。進一步，組別主效應也不顯著，（1,96）=0.258，=0.595>0.05，也證明組別對骨密度差異無統(tǒng)計學意義。

兩組患者基線，傷后4個月、8個月、12個月腰椎骨密度變化均出現(xiàn)骨密度增加的趨勢（見表2），但是這種變化趨勢是否具有統(tǒng)計學意義，還需要進一步進行重復測量方差分析。因數(shù)據(jù)沒有通過球形度檢驗，<0.05，因此選擇多變量檢驗結果。從表2可以看出，時點效應顯著，(3,94)=3.382，=0.021<0.05，即兩組患者腰椎骨密度隨著時間推移均出現(xiàn)了顯著變化，但時點*組別交互效應不顯著，(3,94)=0.062，=0.980>0.05，即兩組患者腰椎骨密度變化趨勢比較差異無統(tǒng)計學意義；進一步，組別主效應也不顯著，(1,96)=0.333，=0.565>0.05，更進一步說明組別的骨密度變化無顯著差異。

表2 兩組患者骨密度變化描述性統(tǒng)計量及重復測量方差分析結果（±s，g/cm2）

表2 兩組患者骨密度變化描述性統(tǒng)計量及重復測量方差分析結果（±s，g/cm2）

時間 組別 健髖骨密度 時點效應images/BZ_66_1044_992_1069_1017.png值images/BZ_66_1266_992_1290_1017.png時點*組別效應組別效應值基線 對照組 0.684±0.124實驗組 0.692±0.114傷后4個月 對照組實驗組0.693±0.103 0.699±0.174傷后8個月 對照組images/BZ_66_1501_992_1526_1017.png值images/BZ_66_1725_992_1749_1017.png值images/BZ_66_1959_992_1984_1017.png值images/BZ_66_2182_992_2206_1017.png值3.32 0.023 0.017 0.997 0.258 0.595實驗組傷后12個月對照組實驗組0.698±0.145 0.706±0.118 0.727±0.096 0.730±0.078時間組別 腰椎骨密度 時點效應 時點*組別效應 組別效應images/BZ_66_1044_1592_1069_1617.png值images/BZ_66_1266_1592_1290_1617.png值基線 對照組實驗組傷后4個月對照組實驗組images/BZ_66_1501_1592_1526_1617.png值images/BZ_66_1725_1592_1749_1617.png值images/BZ_66_1959_1592_1984_1617.png值images/BZ_66_2182_1592_2206_1617.png值3.382 0.021 0.062 0.980 0.333 0.565傷后8個月對照組實驗組傷后12個月對照組實驗組0.852±0.103 0.856±0.113 0.862±0.137 0.864±0.113 0.880±0.136 0.887±0.095 0.898±0.167 0.916±0.112

從表3及表4可見不同的治療方式對骨折愈合程度不具有統(tǒng)計學意義的差異，=0.149>0.05；傷后的時間可以顯著影響骨折愈合程度（骨折線清晰、骨折線模糊、骨折線消失的比例），傷后4個月的骨折愈合程度等于傷后12個月的2%，傷后8個月的骨折愈合程度等于傷后12個月的12%。

表3 兩組患者各時間點傷髖X線骨折線變化的描述

表4 組別對骨折愈合程度廣義估計方程參數(shù)估計表

3 討論

Mundy等[1]為尋找抗骨質疏松藥物檢測了30 000多種化合物，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀具有獨立于膽固醇生物合成途徑的細胞效應，即增加骨細胞BMP-2表達，并且在小鼠顱骨皮下注射時增加骨形成，在口服給藥時增加松質骨體積，從而減少去卵巢大鼠的骨丟失。因此，他們建議進行后續(xù)試驗觀察他汀類藥物是否可以影響老年骨質疏松癥的骨密度變化。2000年，Chan等[2]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與過去24個月未使用他汀類藥物的婦女相比，在此期間使用13次及以上他汀類藥物的婦女在調整了年齡、前1年住院次數(shù)、慢性病評分和使用非他汀類降脂藥物后，發(fā)生非病理性骨折的風險降低約48%；但是使用非他汀類降脂藥物是否可以降低骨折風險并沒有明確的結論。同年，Wang等[3]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，即使在控制了種族、保險狀況、精神類藥品、性激素、噻嗪類藥物、癌癥和糖尿病等變量之后，在過去6個月使用他汀類藥物可以使髖部骨折風險降低約50%。后來有關學者在基因水平、細胞通路方面進一步探索辛伐他汀與骨代謝的關系，目前此領域的學者普遍認為辛伐他汀是通過誘導BMP-2與VEGF基因表達，并共同調節(jié)骨祖細胞的增殖和成骨細胞分化，來實現(xiàn)骨代謝中的多向性作用的[13]；同時，辛伐他汀通過降低TRAP與組織蛋白酶K的表達來抑制骨吸收[14]。然而Zheng等[4]通過孟德爾隨機化的方法以400個與血脂水平密切相關的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）作為暴露量證實他汀類藥物是通過降脂來影響骨代謝的。

目前，抗骨質疏松藥物研究重點主要集中于抑制破骨細胞、減少骨重吸收，雙膦酸鹽類藥物作為代表已經(jīng)長期應用于臨床，其有效性安全性積累的證據(jù)有目共睹。Kanis等[15]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，連續(xù)3年靜點唑來膦酸可以使腰椎骨折風險和髖部骨折風險分別降低70%、40%。在中國，成人血脂異?；疾÷食^40%[6]。因此，若口服傳統(tǒng)劑量辛伐他汀降血脂的同時兼具提升骨密度降低骨折發(fā)生率的效果，這對于骨質疏松合并血脂異常的患者是有極大益處的。因此本實驗的研究對象是存在輕度血脂或膽固醇升高的人群，基于既往辛伐他汀提高骨密度、促進骨折愈合的研究進行隨機對照研究。對照組以唑來膦酸鈉為改善骨密度的基礎用藥，實驗組人群在對照組基礎上口服辛伐他汀，唑來膦酸鈉以抗骨吸收為主，辛伐他汀以促進成骨為主，從細胞水平來看應該是存在協(xié)同作用，達到開源節(jié)流的目標，但辛伐他汀可以在多大程度上促進成骨作用還是未知數(shù)；其次，Ryan等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，骨折類型符合手術治療的較年輕的老年髖臼骨折患者采用非手術治療時可獲得良好的WOMAC評分和SF-8評分，所以筆者選擇髖臼骨折后關節(jié)面移位小于2 mm的患者作為研究對象。然而從本研究數(shù)據(jù)表2、表3來看，辛伐他汀并沒有強化唑來膦酸提升骨密度的作用，因為傷后4個月、8個月、12個月的骨密度值兩組間差異并無統(tǒng)計學意義，而只是隨著時間推移各組骨密度均有所提升，并且是在傷后12個月與基線比較時才達到顯著性水平，較基線骨密度增加5.5%，與Liang等[17]研究結果接近；筆者將骨折后不同時間X線復查的影像結果賦值為1、2、3代表骨折線清晰、骨折線模糊、骨折線消失，表示髖臼骨折的愈合程度，進行重復測量數(shù)據(jù)的廣義估計方程分析，在各時間點組間比較時也沒有辛伐他汀在促進骨折愈合方面發(fā)揮積極作用，因為各時間點組間比較時愈合率的差異并無統(tǒng)計學意義。既往文獻發(fā)現(xiàn)口服辛伐他汀180 d即可減少髖部骨折風險[3]，筆者推測可能是患者因為血脂水平改善，身體運動能力、抗跌倒能力改善并非單獨改善骨密度導致的；Siris等[18]發(fā)現(xiàn)僅6.4%的髖部患者骨密度不足-2.5，骨折患者中82%骨密度T值＞-2，也就是說骨轉換水平、骨礦化程度、骨微結構與骨密度對骨折發(fā)生同樣重要。劉曉寧等[19]觀察血脂異常女性使用辛伐他汀降脂治療一個季度，未發(fā)現(xiàn)其使用與橈骨遠端骨密度及骨折愈合有正向相關關系，說明其對于改善骨密度是無效的。另外一項薈萃分析[20]認為，雖然辛伐他汀是研究最多對骨愈合和轉換有好處的他汀類藥物，但大多數(shù)體內(nèi)和臨床研究采用全身給藥途徑治療骨質疏松癥的臨床劑量遠高于降脂治療，動物實驗中常常是降血脂劑量的10倍，這增加了他汀類藥物的副作用和靶外效應。因此筆者認為，以降血脂的劑量口服辛伐他汀難以達到提高骨密度、促進骨折愈合的目標，因為口服他汀類藥物必須經(jīng)過肝臟的首過效應，全身吸收后僅有極少量到達骨組織。

Yaghobee等[21]發(fā)現(xiàn)局部應用辛伐他汀導致新形成的骨骼的構成比更高。Zhang等[22]通過3D打印多孔內(nèi)植物復合辛伐他汀溫敏性水凝膠用于脊柱融合證實局部應用辛伐他汀可以促進成年獼猴椎間融合器骨長入和骨整合，促進脊柱融合。因此，研究篩選更微創(chuàng)、更安全的藥物載體靶向投送藥物是進一步研究辛伐他汀人體骨折愈合的一個可選擇方向[23]。另外，在治療后反映骨代謝治療效果方面，CTX與PINP被國際骨質疏松基金會推薦為監(jiān)測骨質疏松癥患者的療效和依從性的首選；上述骨轉換標志物的改變先于骨密度1～5個月，可以及時動態(tài)反映骨合成、骨吸收狀態(tài)[24]。筆者后期的實驗會考慮監(jiān)測骨代謝標志，以在用藥早期（3個月左右）呈現(xiàn)辛伐他汀可以在多大程度上影響骨代謝水平。另外，腰椎和股骨頸體積骨密度診斷骨質疏松癥可避免面積骨密度引起的兩部位誤診7%～18%[25]，因此長期的骨密度變化檢測應該考慮體積骨密度儀器。最后，根據(jù)既往文獻[17]，因為骨密度提升對抗骨質疏松治療響應較慢，隨訪時間應盡量延長。