新型人工骨修復材料在骨缺損修復中的臨床研究*

盧思宇 徐永清* 李福兵 單長蒙 湯浩 馮凡哲

骨缺損常見于四肢高能量損傷、骨折合并感染、骨腫瘤切除等情況[1-2]，直接影響患者肢體功能恢復，甚至影響其生活及工作。因此，在治療合并骨缺損的患者時，應最大程度地修復并重建骨缺損，促進患者功能恢復。但是，在骨缺損的植骨修復重建術(shù)后，患者通常面臨著術(shù)后缺損難愈合、不愈合甚至再次骨折等問題。近些年來，除了自體骨、同種異體骨用于植骨外，還有很多合成移植物，如磷酸鈣、陶瓷、硫酸鈣和其他生物可降解聚合物等。

但每一種植入材料融合程度不完全相同，人體對植入物的免疫反應也存在差異。由于自體骨來源較為局限，而異體骨價格比較高，可能增加感染風險，難以滿足臨床治療的需求，因此常采用替代性植骨材料，如羥基磷灰石等[3]。本文探討新型人工骨修復材料和羥基磷灰石生物陶瓷在骨缺損修復中的實際應用效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①年齡18～70歲；②骨缺損長度≥3 cm無法自身愈合者[4]，需進行骨缺損修復或填充的四肢骨缺損的受試者；③無各類植骨禁忌證者；④首次接受植骨重建術(shù)；⑤受試者對本實驗知情，并自愿簽署知情同意書。排除標準：①使用化療藥物，接受放療，系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素、生長因子或長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥物（3個月以上）；②對本研究所用材料過敏者、妊娠期婦女；③1個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；④缺損部位有惡性腫瘤者；⑤合并精神性疾病或認知功能障礙者；⑥全身或局部感染未得到控制者；⑦血糖未控制在正常范圍內(nèi)的糖尿病受試者；⑧開放性創(chuàng)傷患者。

本研究選取中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院2019年12月至2021年4月收治的50例四肢創(chuàng)傷性骨缺損患者。其中，男34例，女16例，年齡18～57歲，平均年齡（37.72±11.65）歲，所有患者均接受骨缺損重建修復術(shù)，隨機單盲法分為新型人工骨修復材料組（實驗組）、羥基磷灰石生物陶瓷組（對照組）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準[倫審2019-100（械）-01]。

1.2 手術(shù)方法

所有入組患者均為自愿參加本研究，已充分了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。本研究采用隨機單盲法，患者入院后植骨材料的選擇由手術(shù)醫(yī)生術(shù)前隨機抽信封取并入組。所有手術(shù)操作均由經(jīng)驗豐富的骨科主治醫(yī)生完成，操作過程嚴格遵循相應手術(shù)操作規(guī)范。

患者術(shù)前均采用X線或CT掃描明確受傷部位及骨缺損范圍，根據(jù)病情確定手術(shù)方案。術(shù)中選擇全麻或神經(jīng)阻滯麻醉，逐層分離后暴露骨缺損部位，根據(jù)手術(shù)規(guī)范將術(shù)區(qū)處理完成后以滅菌生理鹽水沖洗術(shù)區(qū)及植骨材料后，進行骨缺損植骨重建術(shù)。實驗組采用人工骨修復材料（武漢亞洲生物材料有限公司，商用產(chǎn)品型號：ABM-KL5）：主要成分為羥基磷灰石，與正常骨無機成分非常接近、有優(yōu)異的生物相容性、三維聯(lián)通結(jié)構(gòu)、具有一點力學支撐，孔徑大小300～500 m適合血管再生與細胞生長，具有骨傳導和骨誘導作用（文中均以新型人工骨修復材料代替）；對照組采用羥基磷灰石生物陶瓷（商用產(chǎn)品型號：HA/P 4060）。人工骨材料填充以填滿骨缺損空腔為標準，適當加壓夯實后，根據(jù)病情需要選擇合適內(nèi)固定或外固定方法。C臂透視見骨缺損空腔完全被人工骨材料填充，人工骨材料無松動或溢出。碘伏、滅菌生理鹽水再次沖洗術(shù)區(qū)后，逐層縫合，根據(jù)具體情況留置橡皮引流片或橡膠引流管，根據(jù)切口滲出及引流情況，24 h或48 h拔出引流裝置，術(shù)后常規(guī)護理及預防感染治療，于術(shù)后1、6、12、24周隨訪復查。

1.3 觀察指標

觀察術(shù)后1、6、12、24周影像學隨訪結(jié)果，結(jié)合具體隨訪體征及表現(xiàn)評估兩組植骨融合率。完全融合：植入人工骨材料原結(jié)構(gòu)完全降解消失，與周圍骨組織無間隙，可正常活動、無疼痛等不適；部分融合：植入人工骨材料原結(jié)構(gòu)部分降解消失，原結(jié)構(gòu)模糊（顆粒邊緣和周圍骨組織界限不清），顆粒周圍邊界或缺損間隙中出現(xiàn)骨痂填充，可負（持）重、疼痛基本消失；未融合：植入人工骨材料原結(jié)構(gòu)明顯（顆粒影清晰），骨缺損間隙明顯，顆粒邊緣與周圍骨組織界限清晰，無法負（持）重或負（持）重時疼痛[5]。計算術(shù)后1、6、12、24周植骨融合發(fā)生率，植骨融合發(fā)生率=（完全融合+部分融合）/總例數(shù)×100%。

收集兩組患者術(shù)前及術(shù)后1周的血常規(guī)、中性粒細胞百分比、C-反應蛋白、血沉、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶結(jié)果進行對比。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采取單因素方差分析，兩組間比較采用 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用2檢驗。<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

術(shù)后50例患者生命體征均平穩(wěn)、切口均I期愈合，無不良事件發(fā)生；術(shù)后6周對照組（羥基磷灰石生物陶瓷組）失隨訪1例，術(shù)后12周實驗組（新型人工骨修復材料組）失隨訪1例，對照組失隨訪2例，整個過程中共脫落4例。

對照組共隨訪出組22例（其中橈骨骨折5例、跟骨骨折5例、肱骨骨折4例、脛骨骨折6例、股骨骨折1例、腓骨骨折1例）隨訪時間17～50周，平均25.47周；實驗組共隨訪出組24例（其中橈骨骨折7例、跟骨骨折2例、肱骨骨折3例、脛骨骨折8例、股骨骨折2例、腓骨骨折1例、鎖骨骨折1例）隨訪時間14～40周，平均26.71周。分別于術(shù)后1、6、12、24周隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周，兩組均未出現(xiàn)融合；術(shù)后6周，對照組7例出現(xiàn)融合、實驗組9例出現(xiàn)融合；術(shù)后12周，對照組20例出現(xiàn)融合、實驗組23例融合；術(shù)后24周，兩組未脫落病例均出現(xiàn)融合。

2.1 植骨融合結(jié)果分析

兩組間在術(shù)后各時間點植骨融合例數(shù)及植骨融合發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（>0.05），見圖1。術(shù)后12周，對照組植骨材料部分融合發(fā)生率為90.91%，實驗組植骨材料部分融合發(fā)生率為95.83%；術(shù)后24周，兩組所有病例均出現(xiàn)植骨材料完全或部分融合，發(fā)生率100%。

圖1 術(shù)后人工骨材料植骨融合例數(shù)

2.2 手術(shù)前后血常規(guī)指標分析

術(shù)前兩組間白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞百分比（NEU）、血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）比較，差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）。術(shù)后1周上述指標均升高，除實驗組NEU外，其余指標術(shù)前、術(shù)后1周比較差異均有統(tǒng)計學意義（<0.05）；WBC及NEU在術(shù)后1周對照組升高較實驗組更為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），其余指標組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（>0.05）。具體結(jié)果見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)比較（±s）

表1 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)比較（±s）

組別 WBC（×109/L）NEU（%）術(shù)后1周 術(shù)后1周對照組（n=22） 6.077±1.333 10.917±1.772 -16.138 0.000 63.086±9.370 79.212±7.270 -9.019 0.000實驗組（n=24） 7.025±2.029 8.471±2.239 -2.988 0.007 67.317±8.740 71.388±8.808 -1.614 0.120術(shù)前 術(shù)前值images/BZ_36_483_2631_508_2656.png值images/BZ_36_483_2694_507_2719.png值3.432 0.071 16.670 0.000組別 CRP（mg/L）術(shù)前 術(shù)后1周 值對照組（n=22）實驗組（n=24）images/BZ_36_1362_2452_1386_2477.png值值images/BZ_36_2157_2452_2181_2477.png值2.510 0.120 10.682 0.000images/BZ_36_1361_2828_1385_2853.png值ESR（mm/h）術(shù)前 術(shù)后1周 值images/BZ_36_2156_2828_2180_2853.png值10.986±6.391 25.011±13.624 -5.904 0.000 9.273±6.504 22.441±11.068 -5.758 0.000-3.326 0.003images/BZ_36_481_3008_506_3033.png值images/BZ_36_481_3071_505_3096.png值9.933±5.100 23.788±20.636 7.792±4.827 17.833±9.398 -5.446 0.000 0.385 0.055 0.778 2.329 0.538 0.815 0.383 0.134

2.3 手術(shù)前后生化指標分析

術(shù)前兩組間谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（SCR）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（>0.05）。術(shù)后1周ALT、AST指標較術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）；術(shù)后1周對照組SCR無明顯改變（>0.05），實驗組較術(shù)前明顯降低（<0.05）。術(shù)前與術(shù)后1周兩組間各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（>0.05）。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 兩組間手術(shù)前后生化指標比較（±s）

表2 兩組間手術(shù)前后生化指標比較（±s）

組別 ALT（U/L）術(shù)前 術(shù)后1周 值images/BZ_37_983_734_1004_755.png值A(chǔ)ST（U/L）術(shù)前 術(shù)后1周 值對照組（n=22）實驗組（n=24）images/BZ_37_1613_734_1634_755.png值值images/BZ_37_2270_734_2292_755.png值17.773±6.256 21.182±14.332 -1.102 0.283 18.546±3.188 19.000±3.324 -0.629 0.536-1.365 0.186images/BZ_37_305_992_326_1014.png值images/BZ_37_305_1047_326_1069.png值SCR（mol/L）術(shù)前 術(shù)后1周69.864±15.477 65.000±19.518 1.355 0.190 22.125±13.633 25.458±19.671 20.167±3.667 21.167±6.545 -0.902 0.376 1.877 0.699 2.539 1.948 0.178 0.408 0.118 0.170 66.833±9.898 62.583±11.417 2.668 0.014 0.637 0.268 0.429 0.607

典型病例1：患者，男，54歲，外傷致右橈骨遠端粉碎性骨折右骨質(zhì)缺損，予以行“切開復位內(nèi)外固定、羥基磷灰石生物陶瓷植入修復術(shù)”，見圖2。

圖2 對照組影像學變化：A.術(shù)前X線片；B.術(shù)后1周X線片，可見羥基磷灰石生物陶瓷植骨材料填充骨缺損處，顆粒影清晰、骨缺損間隙明顯、顆粒邊緣與周圍骨組織界限清晰（紅色箭頭示）；C.術(shù)后6周X線片，未出現(xiàn)骨融合表現(xiàn)，黃色箭頭所示骨折線清晰，未見明顯骨痂，藍色箭頭所示可見植骨材料與周圍界限清楚，仍可見顆粒影；D.術(shù)后12周X線片，黃色箭頭可見明顯骨痂，骨折線模糊；紅色箭頭處可見顆粒影模糊，植骨材料與周圍界限不清，植骨材料部分融合；E.術(shù)后24周X線片，植骨材料顆粒影已非常模糊并與周圍骨組織界限不清，骨缺損間隙消失，將近完全融合

典型病例2：患者，男，23歲，外傷致做股骨中段骨折并骨質(zhì)缺損，予以行“切開復位髓內(nèi)針內(nèi)固定、骨缺損新型人工骨材料植入修復術(shù)”，見圖3。

圖3 實驗組影像學變化：A.術(shù)前X線片；B.術(shù)后1周X線片，未見植骨材料融合；C.術(shù)后6周X線片，紅色箭頭所示，可見該患者植骨材料與周圍界限不清，顆粒影稍模糊，局部骨痂形成；D.術(shù)后12周X線片，黃色箭頭所示，可見骨缺損間隙模糊、植骨材料顆粒影模糊、與周圍骨組織界限不清，較術(shù)前6周進一步融合；E.術(shù)后24周X線片，可見骨缺損間隙不可見、顆粒影消失模糊、植骨材料與周圍骨組織完全融合（紅色箭頭示）

3 討論

四肢骨缺損在骨缺損的修復重建骨中除了自體骨、異體骨移植外，還可以選擇很多合成移植物，如磷酸鈣、陶瓷、硫酸鈣和其他生物可降解聚合物等；自體骨來源較為局限，且存在術(shù)后出血、疼痛以及取骨處切口感染等風險，異體骨雖不存在此缺陷，但多出現(xiàn)愈合速度較慢、增加骨折感染的風險[6]。當前臨床多采用人工骨材料作為植骨材料，來源廣泛且強度高，降低了術(shù)后骨折的風險[7]。本研究采用隨機單盲法，對比分析了羥基磷灰石生物陶瓷及新型人工骨修復材料在四肢骨缺損中的應用效果。結(jié)果顯示，兩種材料在術(shù)后12周均有較為理想的成骨效果，術(shù)后24周所有病例均出現(xiàn)了骨融合，表明新型人工骨修復材料與羥基磷灰石生物陶瓷在增加成骨、促進骨修復等方面均具有滿意效果。兩組病例在術(shù)后均未發(fā)生感染，為I期愈合，術(shù)后1周均出現(xiàn)WBC、ESR、CRP的升高，考慮為手術(shù)創(chuàng)傷和炎性反應所致，ESR和CRP組間升高差異無統(tǒng)計學意義（>0.05），但對照組（羥基磷灰石生物陶瓷）WBC、NEU與實驗組（人工骨修復材料）相比升高明顯，差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05），但影響全身炎性指標變化的因素諸多，如年齡、性別、損傷程度、手術(shù)創(chuàng)傷、基礎(chǔ)疾病等都存在影響；對照組WBC合NEU升高明顯是否是因為植骨材料導致還是手術(shù)損傷程度導致，還需要進一步完善相關(guān)研究。炎癥反應早期炎性細胞的募集多為中性粒細胞[8]，中性粒細胞的增多較高，可間接反映炎癥反應程度較重，積極的炎癥反應會促進破骨細胞活化，導致骨質(zhì)溶解[9-10]；若往后的研究中發(fā)現(xiàn)兩種材料對受體局部或全身炎性反應的影響有直接關(guān)系，則可以說明新型人工骨修復材料組術(shù)后炎性反應較輕，會減少對骨的力學性能損傷。本研究中，檢測患者術(shù)前及術(shù)后1周ALT、AST、SCR指標，發(fā)現(xiàn)兩組ALT、AST在組間及組內(nèi)差異均無統(tǒng)計學意義，反映了兩種植骨材料對肝功能未見明顯影響；實驗組血肌酐在術(shù)后1周降低，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計學意義（<0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（>0.05），表明新型人工骨修復材料和羥基磷灰石生物陶瓷均術(shù)后1周時均未表現(xiàn)出腎臟毒性作用。血液實驗室結(jié)果表明兩種骨修復材料均具有良好的生物相容性。

綜上，以新型人工骨修復材料與羥基磷灰石生物陶瓷作為植骨材料治療四肢骨缺損均表現(xiàn)出較好的臨床效果。此外，新型人工骨修復材料不僅與正常骨無機成分非常接近，有優(yōu)異的生物相容性、三維聯(lián)通結(jié)構(gòu)、具有一點力學支撐，孔徑大小300～500 m適合血管再生與細胞生長，具有骨傳導和骨誘導作用，而且可安全應用于人體骨缺損修復中。因此，人工骨修復材料可作為治療四肢骨缺損中羥基磷灰石生物陶瓷的良好替代物。本研究隨訪時間較短，兩種植骨材料對患者術(shù)后血生化、患肢功能的影響仍需進一步研究。