人工合成骨修復(fù)材料的臨床應(yīng)用及展望*

王子瑞 朱金亮 何志敏 宋天喜 崔孟龍 崔云 胡艷麗 胡剛 仇志燁*

1 骨修復(fù)材料的臨床需求現(xiàn)狀

因外傷、退行性病變、先天畸形、骨腫瘤、種植牙、牙周疾病、開顱手術(shù)等各種原因?qū)е碌墓侨睋p在臨床十分常見(jiàn)，尤其在骨科、口腔科、神經(jīng)外科等領(lǐng)域的患者較為集中。以骨科領(lǐng)域?yàn)槔?，?jù)中國(guó)藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所統(tǒng)計(jì)研究表明，我國(guó)每年因各種原因?qū)е碌墓侨睋p或功能障礙患者已超過(guò)600萬(wàn)人。其中約有2/3的患者，即約400萬(wàn)人需要進(jìn)行植骨治療[1]。然而，目前骨科臨床在處理骨缺損時(shí)大多數(shù)還是選擇取患者自體骨（常見(jiàn)部位有髂骨、肋骨、腓骨等）的“拆東墻補(bǔ)西墻”方式進(jìn)行植骨治療，使用各類植骨材料的病例數(shù)僅為約133萬(wàn)例/年[1]。

盡管自體骨被臨床認(rèn)作植骨的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但這僅僅是針對(duì)自體骨的骨缺損修復(fù)效果做出的評(píng)價(jià)，取自體骨存在造成患者二次損傷、供區(qū)并發(fā)癥、延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間、增加出血量、骨量有限等一系列問(wèn)題，并非完美的臨床解決方案[2]。有研究對(duì)1990―2010年間的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)臨床取自體髂骨后各類并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)19.37%[3]；顱骨、頜骨等部位取自體骨也同樣存在較高的并發(fā)癥發(fā)生率[4]。隨著患者對(duì)術(shù)后健康生活質(zhì)量要求的提升、患者的醫(yī)療支付能力的提高，以及骨修復(fù)材料技術(shù)和產(chǎn)品的日益成熟和發(fā)展，使用骨修復(fù)材料進(jìn)行植骨填充以及引導(dǎo)骨組織再生修復(fù)已逐漸成為臨床常用的骨缺損治療手段。據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所統(tǒng)計(jì)，在醫(yī)療水平和國(guó)民經(jīng)濟(jì)均相對(duì)發(fā)達(dá)的美國(guó)，骨科臨床自體骨的使用比例由2007年的約67%下降到2017年的約46%；而在我國(guó)，2007年至2017年間骨科臨床自體骨的使用比例已由約81%下降到約62%，總體趨勢(shì)與美國(guó)一致[1]。由此不難看出，減少術(shù)中取自體骨，更多選擇骨修復(fù)材料，是國(guó)際上臨床植骨的主流發(fā)展趨勢(shì)。

迫切的臨床需求孕育了巨大的骨修復(fù)材料產(chǎn)品市場(chǎng)。在骨科領(lǐng)域，2018年我國(guó)骨修復(fù)材料的實(shí)際市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到約20.2億元/年，預(yù)計(jì)到2023年將達(dá)到53.4億元[1]。然而，我國(guó)每年需要進(jìn)行植骨手術(shù)治療的潛在患者人群約2 000萬(wàn)人，對(duì)應(yīng)骨修復(fù)材料的潛在市場(chǎng)規(guī)模約300億元人民幣[1]。正是由于臨床需求的日益顯著和行業(yè)的快速發(fā)展，骨修復(fù)材料已成為骨科醫(yī)療器械領(lǐng)域不可忽視的細(xì)分領(lǐng)域之一，與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)一道成為近年來(lái)骨科醫(yī)療器械發(fā)展最快的兩大門類。

2 骨修復(fù)材料的發(fā)展特點(diǎn)和我國(guó)產(chǎn)品現(xiàn)狀

有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)記載，早在1668年，人們便嘗試使用動(dòng)物骨骼進(jìn)行植骨治療[5]。1880年，人尸體來(lái)源的同種異體骨首次被用于臨床植骨[5]，并逐漸發(fā)展成為臨床常用的骨修復(fù)材料[6]。由于其本身就取材和加工自人類骨骼，同種異體骨的理化性質(zhì)和骨傳導(dǎo)性較好，但也存在免疫排異、疾病傳播等臨床風(fēng)險(xiǎn)[7]。此外，同種異體骨的來(lái)源有限，也存在法律、醫(yī)學(xué)倫理，甚至宗教信仰方面的一些問(wèn)題。

生物醫(yī)用材料的發(fā)展普遍經(jīng)歷了從工業(yè)材料，到組織相容性材料，再到仿生自組裝材料，直至目前領(lǐng)域前沿的功能性組織修復(fù)材料的發(fā)展歷程[8]。與生物醫(yī)用材料的普遍發(fā)展歷程相似，人工合成骨修復(fù)材料也經(jīng)歷了同樣的發(fā)展歷程。人工合成骨修復(fù)材料是最近一百余年間逐漸發(fā)展起來(lái)的新興交叉學(xué)科領(lǐng)域，經(jīng)歷了從簡(jiǎn)單到復(fù)雜、從工業(yè)材料到仿生材料、從單一到復(fù)合、從缺損填充到再生修復(fù)的迅速發(fā)展，先后開發(fā)出硫酸鈣、丙烯酸類樹脂、生物陶瓷、生物玻璃、磷酸鈣骨水泥、可降解聚合物、膠原/羥基磷灰石仿生復(fù)合材料等種類豐富的產(chǎn)品[9-11]。如圖1所示為骨修復(fù)材料的發(fā)展歷程概覽，并列出了主要種類骨修復(fù)材料出現(xiàn)的年代。隨著生物材料科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展，人工合成骨修復(fù)材料的性能和臨床效果日益提升，這類產(chǎn)品也逐漸被越來(lái)越多的臨床醫(yī)生了解和認(rèn)可，在臨床各類骨缺損的填充和再生修復(fù)中獲得使用。

圖1 骨修復(fù)材料的發(fā)展歷程概覽

根據(jù)在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站對(duì)關(guān)鍵詞“骨修復(fù)”“骨移植”“骨替代”“骨充填”“骨填充”“骨基質(zhì)”“人工”“人工骨”“異種”“同種”“脫鈣”“生物陶瓷”的檢索，截至2021年7月15日，我國(guó)適用于骨科領(lǐng)域的各類人工合成骨修復(fù)材料的三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證共有35項(xiàng)，同種異體骨產(chǎn)品注冊(cè)證為20項(xiàng)，異種骨產(chǎn)品注冊(cè)證僅為4項(xiàng)。需要說(shuō)明的是，以上部分產(chǎn)品注冊(cè)證在適用范圍的描述中未對(duì)使用部位做特別限定。此外，我國(guó)還有11項(xiàng)僅被批準(zhǔn)用于口腔領(lǐng)域植骨的骨修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)證，包括6項(xiàng)人工合成骨修復(fù)材料產(chǎn)品和5項(xiàng)異種骨產(chǎn)品；以及4項(xiàng)僅被批準(zhǔn)用于顱骨和顱頜面植骨的骨修復(fù)材料產(chǎn)品注冊(cè)證，均為人工合成材料。從我國(guó)已獲批上市的骨修復(fù)材料產(chǎn)品種類及注冊(cè)證數(shù)量來(lái)看，人工合成材料產(chǎn)品的數(shù)量在各個(gè)細(xì)分領(lǐng)域普遍多于同種異體骨和異種骨產(chǎn)品，這也展現(xiàn)出我國(guó)人工合成骨修復(fù)材料蓬勃發(fā)展的生機(jī)和活力。

3 人工合成骨修復(fù)材料的分類和性能特點(diǎn)

根據(jù)材料組成成分的不同，人工合成骨修復(fù)材料主要可分為金屬材料、生物陶瓷、磷酸鈣/硫酸鈣骨水泥、生物玻璃、高分子材料、復(fù)合材料、組織工程材料幾類。不同材料具有各自的理化性質(zhì)和生物學(xué)性能特點(diǎn)，為不同領(lǐng)域、不同應(yīng)用場(chǎng)景下的臨床植骨需求提供了豐富多樣的選擇。表1按照材料組成成分進(jìn)行分類，列出了臨床主要使用的人工合成骨修復(fù)材料，并簡(jiǎn)要?dú)w納了各類材料的性能特點(diǎn)和主要優(yōu)劣勢(shì)。

表1 臨床主要使用的幾類人工合成骨修復(fù)材料

4 人工合成骨修復(fù)材料的臨床應(yīng)用

人工合成骨修復(fù)材料的種類較多，已被廣泛應(yīng)用于骨科、口腔頜面外科、神經(jīng)外科、整形外科等領(lǐng)域的植骨手術(shù)中，主要起到填充骨缺損、引導(dǎo)骨再生、促進(jìn)骨愈合的作用。

目前，在骨修復(fù)材料的選擇上，我國(guó)臨床盡管還是以天然來(lái)源的同種異體骨或異種骨為主，但人工合成骨修復(fù)材料已經(jīng)占據(jù)了不低的臨床使用比例。在骨科領(lǐng)域，人工合成骨材料占骨修復(fù)材料臨床使用的40%左右，約53萬(wàn)例/年[1]。在口腔頜面外科領(lǐng)域，臨床使用較多的還是以煅燒牛骨為代表的異種骨材料，人工合成骨修復(fù)材料的使用比例僅有10%～15%[1]。在顱骨和顱頜面骨修復(fù)領(lǐng)域，大面積缺損主要使用鈦網(wǎng)、聚醚醚酮（polyether-ether-ketone，PEEK）、高密度聚乙烯等不可降解人工材料進(jìn)行修補(bǔ)，對(duì)于創(chuàng)傷、囊腫切除、開顱手術(shù)等原因?qū)е碌男∶娣e缺損，各類人工合成骨修復(fù)材料近年來(lái)逐漸得到臨床的接受和使用，部分代表性材料（如羥基磷灰石、礦化膠原等）已被納入相關(guān)專家共識(shí)中[12]?？傮w而言，人工合成骨修復(fù)材料的臨床接受程度和使用量較天然來(lái)源骨修復(fù)材料還存在一定差距，在具備充足發(fā)展?jié)摿Φ耐瑫r(shí)，也面臨著從各方面趕超天然來(lái)源骨修復(fù)材料的巨大挑戰(zhàn)。

4.1 生物陶瓷材料

生物陶瓷類材料是臨床常見(jiàn)的人工合成骨修復(fù)材料，主要模擬人體天然骨基質(zhì)的主要無(wú)機(jī)成分，以羥基磷灰石、-磷酸三鈣，以及它們的復(fù)合材料為主。這類產(chǎn)品出現(xiàn)年代較早，臨床產(chǎn)品數(shù)量也相對(duì)較多。目前，在我國(guó)共有22項(xiàng)人工合成骨修復(fù)材料產(chǎn)品的主要成分是生物陶瓷，應(yīng)用領(lǐng)域涵蓋骨科和口腔頜面外科。

20世紀(jì)90年代，四川大學(xué)張興棟院士團(tuán)隊(duì)完成了骨誘導(dǎo)磷酸鈣生物陶瓷的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作，是我國(guó)較早的生物陶瓷類骨修復(fù)材料產(chǎn)品[13]。該產(chǎn)品具有羥基磷灰石和磷酸三鈣的復(fù)合相組成，已被臨床應(yīng)用于創(chuàng)傷、先天畸形、骨腫瘤、股骨頭壞死、開顱鉆孔等多種手術(shù)治療中[14]。張?jiān)菏繄F(tuán)隊(duì)還通過(guò)大量基礎(chǔ)研究，證明了具有一定組成和結(jié)構(gòu)的“無(wú)生命的”磷酸鈣生物陶瓷也具有一定的成骨誘導(dǎo)能力[15]。這一觀點(diǎn)也逐漸獲得國(guó)際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，多孔羥基磷灰石陶瓷、-磷酸三鈣陶瓷、羥基磷灰石陶瓷/-磷酸三鈣復(fù)合陶瓷等均有異位誘導(dǎo)骨組織形成的能力[16]。我國(guó)上海、湖北、湖南、臺(tái)灣等地區(qū)還有多家企業(yè)從事生物陶瓷類骨修復(fù)材料的產(chǎn)品研發(fā)工作，進(jìn)口產(chǎn)品主要來(lái)自日本、韓國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、法國(guó)等地。

4.2 無(wú)機(jī)骨水泥材料

無(wú)機(jī)骨水泥材料是臨床常見(jiàn)的人工合成骨修復(fù)材料，主要包括硫酸鈣骨水泥、磷酸鈣骨水泥、磷酸鈣/硫酸鈣復(fù)合骨水泥，具有術(shù)中調(diào)制使用、可塑性、可注射、可固化等特點(diǎn)[17-18]。硫酸鈣骨水泥的主要原理是調(diào)制過(guò)程中形成結(jié)晶水合物并固化，其臨床使用較早，約130年前便被用于骨缺損填充[19]；而磷酸鈣骨水泥則是20世紀(jì)80年代逐漸發(fā)展起來(lái)的可注射鈣磷骨修復(fù)材料，其主要原理是不同種類磷酸鈣鹽在調(diào)制過(guò)程中反應(yīng)形成難溶的羥基磷灰石[20]。相對(duì)于骨缺損的再生速率而言，硫酸鈣材料的降解過(guò)快，而磷酸鈣材料則降解過(guò)慢，因此，人們還開發(fā)出降解速率適中的磷酸鈣/硫酸鈣復(fù)合骨水泥[21]。在我國(guó)，中國(guó)科學(xué)院院士劉昌勝教授團(tuán)隊(duì)較早開展磷酸鈣骨水泥材料研究和產(chǎn)品開發(fā)，產(chǎn)品于2000年獲批上市，現(xiàn)已在臨床使用了20余年，材料的安全有效性獲得了業(yè)界一致肯定。

無(wú)機(jī)骨水泥材料已被廣泛應(yīng)用于骨科、口腔頜面外科、神經(jīng)外科等領(lǐng)域的植骨治療中[22]。在骨科領(lǐng)域，磷酸鈣、硫酸鈣骨水泥被用于創(chuàng)傷性骨缺損、椎體成形術(shù)、良性骨腫瘤刮除、椎間融合術(shù)、股骨頭壞死等需要進(jìn)行植骨治療的手術(shù)場(chǎng)景中。有臨床報(bào)道稱這類材料的臨床骨修復(fù)效果與同種異體骨近似[23]；還有臨床研究對(duì)比了硫酸鈣/脫鈣骨基質(zhì)（demineralized bone matrix，DBM）復(fù)合材料與自體骨分別用于股骨頭壞死的植骨治療效果，認(rèn)為兩者的臨床效果相似[24]。此外，磷酸鈣、硫酸鈣材料還被用作抗生素、藥物、生長(zhǎng)因子等的載體。例如，硫酸鈣骨水泥在術(shù)中混合抗生素，制備成載藥顆粒，用于慢性骨髓炎、感染性骨不連、開放性骨折清創(chuàng)后骨缺損的治療，取得了良好的臨床效果，并被認(rèn)為優(yōu)于不可降解且需要二次手術(shù)取出的傳統(tǒng)PMMA載體[25]。在口腔頜面外科領(lǐng)域，磷酸鈣、硫酸鈣骨水泥的臨床應(yīng)用相對(duì)較少[26]，并且有臨床研究指出磷酸鈣骨水泥產(chǎn)品在上頜竇底提升術(shù)后的成骨效果不甚理想，無(wú)法滿足后續(xù)的種植要求[27]。在神經(jīng)外科領(lǐng)域，磷酸鈣骨水泥被用于顱骨修補(bǔ)術(shù)[28]。美國(guó)匹茲堡醫(yī)學(xué)中心一項(xiàng)納入672例患者顱骨修補(bǔ)術(shù)病例的回顧性臨床研究表明，使用磷酸鈣骨水泥比用傳統(tǒng)鈦網(wǎng)能夠降低腦脊液滲漏及傷口感染的發(fā)生率[29]。美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院一項(xiàng)涉及211例患者微血管減壓顱骨修補(bǔ)術(shù)病例的回顧性臨床研究表明，與使用內(nèi)嵌鈦網(wǎng)的多孔聚乙烯材料相比，使用磷酸鈣骨水泥進(jìn)行顱骨修補(bǔ)的患者腦脊液滲漏的發(fā)生率顯著降低[30]。

目前，我國(guó)已批準(zhǔn)1項(xiàng)磷酸鈣骨水泥[含載重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（recombinant human bone morphogenetic protein，rhBMP）的規(guī)格型號(hào)產(chǎn)品]、2項(xiàng)硫酸鈣骨水泥、3項(xiàng)磷酸鈣/硫酸鈣復(fù)合骨水泥，用于骨科和口腔科的植骨治療。其中，部分產(chǎn)品同時(shí)獲批了預(yù)成形的規(guī)格型號(hào)，臨床使用時(shí)無(wú)需再調(diào)制和塑形，可直接進(jìn)行植骨。

4.3 仿生復(fù)合材料

羥基磷灰石、磷酸鈣生物陶瓷，以及磷酸鈣骨水泥在物質(zhì)組成上與人體骨基質(zhì)的無(wú)機(jī)成分具有一定的相似性。然而，天然骨基質(zhì)還具有以I型膠原蛋白為主的有機(jī)成分，且膠原和羥基磷灰石具有高度有序的分級(jí)自組裝結(jié)構(gòu)[31-32]。天然骨基質(zhì)最基本的結(jié)構(gòu)單元是由I型膠原蛋白和納米羥基磷灰石按照特定空間位置排列所形成的礦化膠原（mineralized collagen）[33-34]。為了在成分和結(jié)構(gòu)上更加接近天然骨基質(zhì)，人們對(duì)膠原蛋白礦化及自組裝機(jī)理進(jìn)行了深入探索，并采用多種技術(shù)手段在體外構(gòu)建出組成成分和分級(jí)結(jié)構(gòu)與天然骨基質(zhì)高度相似的仿生復(fù)合骨修復(fù)材料[35-37]。相關(guān)研究也引起了產(chǎn)業(yè)界的高度關(guān)注，并引導(dǎo)著新型人工合成骨修復(fù)材料的產(chǎn)品設(shè)計(jì)。21世紀(jì)以來(lái)，全球范圍內(nèi)有十多種膠原/羥基磷灰石復(fù)合成分的骨修復(fù)材料獲批臨床使用，極大豐富了人工合成骨修復(fù)材料的臨床選擇。表2列出了各國(guó)的膠原/羥基磷灰石復(fù)合骨修復(fù)材料產(chǎn)品，以及這些產(chǎn)品的材料組成和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

表2 世界各國(guó)的膠原/羥基磷灰石復(fù)合骨修復(fù)材料產(chǎn)品

清華大學(xué)崔福齋教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的仿生礦化膠原人工骨修復(fù)材料是一種在組成成分和微觀結(jié)構(gòu)上均與天然骨基質(zhì)高度相似的人工骨修復(fù)材料，并已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化和臨床轉(zhuǎn)化，在骨科、口腔整形外科、神經(jīng)外科等領(lǐng)域的植骨手術(shù)中有著廣泛應(yīng)用[38]。在骨科領(lǐng)域，礦化膠原被用于脊柱融合、骨折骨缺損的填充和修復(fù)、人工關(guān)節(jié)翻修、小關(guān)節(jié)融合、良性骨腫瘤刮除后植骨等的手術(shù)治療中[39-40]。在口腔頜面外科科領(lǐng)域，仿生礦化膠原材料被廣泛用于各類植骨治療中，如拔牙位點(diǎn)保存/牙槽嵴保存、牙周骨缺損修復(fù)、頜骨畸形整復(fù)、囊腫刮治等[41-42]。在神經(jīng)外科領(lǐng)域，顱腦外傷、開顱手術(shù)、微血管減壓術(shù)、經(jīng)鼻顱底手術(shù)等原因均會(huì)導(dǎo)致顱骨、顱底骨缺損，需要合適材料進(jìn)行修復(fù)。特別是對(duì)于頭圍尺寸增速明顯的生長(zhǎng)發(fā)育期兒童而言，傳統(tǒng)鈦合金、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥等不可降解材料因限制周圍骨生長(zhǎng)而存在導(dǎo)致顱骨畸變，甚至顱腦損傷等風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，礦化膠原人工骨修復(fù)材料被用于上述神經(jīng)外科各類骨缺損的填充和再生修復(fù)，包括兒童顱骨缺損的修復(fù)，取得了良好的臨床效果[43-44]，并得到廣大神經(jīng)外科專家的一致認(rèn)可，已被列入顱底重建技術(shù)相關(guān)專家共識(shí)[12]。

4.4 其他材料

臨床使用的人工合成骨修復(fù)材料還有生物玻璃、聚酰胺66/羥基磷灰石、金屬等。生物玻璃具有良好的軟硬組織鍵合能力和促成骨活性，在骨科、口腔科的植骨治療中有較多的臨床應(yīng)用報(bào)道[45]。聚酰胺66/羥基磷灰石具有與天然皮質(zhì)骨相似的力學(xué)性能，在椎間融合、椎體重建等人體負(fù)重部位的植骨應(yīng)用中取得了良好的臨床效果[46]。金屬較少被用作骨修復(fù)材料，目前我國(guó)僅有1項(xiàng)多孔鉭金屬獲批臨床用作骨修復(fù)材料。

5 人工合成骨修復(fù)材料的技術(shù)發(fā)展路徑

美國(guó)骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)生物植入物委員會(huì)主席、美國(guó)圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Watson教授[47]撰文提出，較為理想的骨修復(fù)材料除了需要有良好的生物相容性，還應(yīng)具有良好的可降解吸收性、骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性，以及與天然骨結(jié)構(gòu)相似、易于使用、成本劃算、材料相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低等特點(diǎn)。近年來(lái)，人工合成骨修復(fù)材料也正朝著實(shí)現(xiàn)以上技術(shù)特征的方向不斷發(fā)展，新理論、新技術(shù)、新材料、新方法不斷涌現(xiàn)，為了獲得具有更優(yōu)越理化性質(zhì)和生物活性的人工合成骨修復(fù)材料，人們研究出多種技術(shù)路徑的材料功能化改性和生物活性改性策略，研發(fā)出復(fù)合骨修復(fù)材料、元素?fù)诫s骨修復(fù)材料、載生長(zhǎng)因子組織工程材料、提取和利用血小板濃縮物技術(shù)等[48-49]。這些新產(chǎn)品和治療方法陸續(xù)從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用，為各類骨缺損修復(fù)需求提供著日益豐富且效果更佳的功能化、差異化、個(gè)性化臨床解決方案。

5.1 復(fù)合骨修復(fù)材料

材料復(fù)合改性將兩種或多種材料結(jié)合在一起，是進(jìn)行材料改性及構(gòu)建新型人工合成骨修復(fù)材料的常見(jiàn)策略。復(fù)合改性獲得的新材料能夠兼具各組分材料的特性，改善單一組分材料的不足，并可能產(chǎn)生組分材料不具備的新特性。前文介紹人工合成骨修復(fù)材料的臨床應(yīng)用部分已列舉了幾種復(fù)合骨修復(fù)材料。例如，將降解過(guò)慢的磷酸鈣和降解過(guò)快的硫酸鈣進(jìn)行復(fù)合，獲得降解速率與骨缺損再生修復(fù)過(guò)程更加匹配的磷酸鈣/硫酸鈣復(fù)合骨水泥產(chǎn)品；又如聚酰胺66/羥基磷灰石復(fù)合骨修復(fù)材料很好地綜合了聚酰胺材料的強(qiáng)度和可塑性，以及羥基磷灰石材料的生物相容性和骨整合能力。

PMMA骨水泥在骨科已經(jīng)有六十多年的臨床使用歷史，已被廣泛用于人工關(guān)節(jié)固定、椎體成形術(shù)、骨腫瘤刮除后植骨、椎弓根螺釘增強(qiáng)等諸多臨床應(yīng)用，并在未來(lái)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)依然具有大量臨床需求。PMMA骨水泥在體內(nèi)不可被降解吸收，且因其生物惰性而無(wú)法與植入部位骨組織形成骨整合，存在一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[50]。將可降解吸收的組分（如：透明質(zhì)酸鈉、礦化膠原、磷酸鈣）引入PMMA骨水泥體系，構(gòu)建的新型復(fù)合骨水泥能夠隨著可降解組分的消失引導(dǎo)骨組織向骨水泥內(nèi)部部分長(zhǎng)入，增強(qiáng)骨水泥的骨整合能力[51]。一定比例礦化膠原材料的復(fù)合還能使得PMMA骨水泥在維持抗壓強(qiáng)度的同時(shí)，固化體彈性模量得到顯著下調(diào)，從而使復(fù)合骨水泥具有更優(yōu)越的生物力學(xué)性能[52]。

在復(fù)合骨修復(fù)材料產(chǎn)品開發(fā)和使用時(shí)應(yīng)特別注意的是，復(fù)合材料的產(chǎn)品體系相對(duì)復(fù)雜，需充分考慮不同組分材料間的交互作用，避免對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。

5.2 元素?fù)诫s骨修復(fù)材料

在骨骼生長(zhǎng)發(fā)育及骨缺損再生修復(fù)的研究中，人們發(fā)現(xiàn)多種微量元素能夠促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育及骨缺損愈合[53]。因此，對(duì)人工合成骨修復(fù)材料進(jìn)行元素?fù)诫s改性，能夠賦予材料特定的生物學(xué)功能，有望在骨修復(fù)過(guò)程中更好地促進(jìn)骨再生、加速骨愈合、提高成骨質(zhì)量[54-55]。

華中科技大學(xué)張勝民教授團(tuán)隊(duì)對(duì)元素?fù)诫s鈣磷生物材料進(jìn)行了系統(tǒng)研究和產(chǎn)品開發(fā)工作，包括含硅、硒、氟、鋅、鎂、鍶等多種元素?fù)诫s的功能化骨修復(fù)材料[56-59]。在硅摻雜鈣磷材料中，硅元素主要以原硅酸根的形式進(jìn)入羥基磷灰石晶格，并通過(guò)在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上解除Al3+對(duì)脯氨酰-4-羥化酶（prolyl-4-hydroxylase，P4H）活性的抑制作用，間接促進(jìn)膠原的生物合成，從而增強(qiáng)骨缺損修復(fù)效果[60-61]。硒摻雜鈣磷材料能夠在細(xì)胞內(nèi)釋放Se元素，并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），協(xié)同激活內(nèi)源和外源兩條Caspase依賴的細(xì)胞凋亡途徑，導(dǎo)致骨腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而在引導(dǎo)骨缺損再生修復(fù)的同時(shí)抑制骨腫瘤復(fù)發(fā)，尤其適用于骨腫瘤切除后植骨，以及其他部位惡性腫瘤患者的植骨手術(shù)治療[57]。張勝民教授團(tuán)隊(duì)在元素?fù)诫s鈣磷生物材料產(chǎn)業(yè)化實(shí)施和臨床轉(zhuǎn)化方面也走在了行業(yè)前沿[62]。目前，我國(guó)第一個(gè)硅基高活性骨修復(fù)材料產(chǎn)品已完成全部臨床試驗(yàn)，進(jìn)入NMPA注冊(cè)階段。全球首款針對(duì)惡性骨腫瘤切除術(shù)后再生修復(fù)的人工骨產(chǎn)品――含硒人工骨產(chǎn)品也已完成了生物安全性評(píng)價(jià)，進(jìn)入體內(nèi)試驗(yàn)階段。

5.3 3D打印個(gè)性化骨修復(fù)材料

3D打印技術(shù)是20世紀(jì)80年代后期開始逐漸興起的一項(xiàng)新興制造技術(shù)，它以數(shù)字化、個(gè)性化、定制化為主要特點(diǎn)，已被應(yīng)用于包括骨修復(fù)材料在內(nèi)的諸多醫(yī)療器械產(chǎn)品的個(gè)性化設(shè)計(jì)和制造。3D打印技術(shù)制備的骨組織工程支架在個(gè)性化、患者匹配度、精確性、機(jī)械強(qiáng)度、孔隙調(diào)節(jié)、空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜性等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。通過(guò)3D打印技術(shù)制備與天然骨結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)性能相似、高孔隙率和連通孔結(jié)構(gòu)、有利于細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞分化的可降解材料成為了骨修復(fù)材料在個(gè)性化及高性能制造方面的研究前沿。

骨修復(fù)材料3D打印的具體實(shí)現(xiàn)有多種技術(shù)手段。對(duì)于粉體原料而言，主要技術(shù)手段包括選擇性激光燒結(jié)、選擇性激光熔融、電子束熔融等。其中，選擇性激光燒結(jié)是最適合于制造三維多孔骨修復(fù)支架材料的3D打印技術(shù)，其加工過(guò)程是將一層層粉體材料堆疊起來(lái)，并在每一層制造過(guò)程中通過(guò)選擇性投射在特定區(qū)域的大功率激光使粉體材料燒結(jié)成型，最終將許多層二維平面圖形堆疊成三維立體結(jié)構(gòu)的支架材料。在樹脂材料的3D打印制造中，光聚合成型是常見(jiàn)的技術(shù)手段；而對(duì)于熱塑性材料，擠出成型也是一種常用的3D打印技術(shù)。此外，分層實(shí)體制造、激光熔覆、靜電紡絲等技術(shù)也為骨修復(fù)材料的3D打印制造研究和產(chǎn)品開發(fā)提供了豐富多樣技術(shù)手段。相應(yīng)生物墨水的研發(fā)也為骨修復(fù)材料提供了更多的材質(zhì)選擇[63]。

然而，由于技術(shù)、政策、臨床使用規(guī)范等多方面原因，目前我國(guó)獲批臨床使用的骨修復(fù)材料還沒(méi)有3D打印個(gè)性化產(chǎn)品。隨著臨床需求的不斷提出、醫(yī)工結(jié)合研究的持續(xù)深入、產(chǎn)業(yè)政策的日益完善，3D打印個(gè)性化骨修復(fù)材料必將在臨床上發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，精準(zhǔn)、高效地治療骨缺損。

5.4 組織工程材料

自“組織工程”（tissue engineering）一詞出現(xiàn)40余年來(lái)，形成了包括支架材料、細(xì)胞、生物活性因子在內(nèi)的組織工程三要素。近年來(lái)，外部物理因素的刺激（如力、電、磁、光、熱等）作為組織工程的“第四要素”也獲得越來(lái)越多的實(shí)踐證明和學(xué)界認(rèn)可[58]。就骨組織工程材料產(chǎn)品開發(fā)而言，當(dāng)前比較實(shí)際和有效的策略是將生物活性因子（如生長(zhǎng)因子）和支架材料結(jié)合在一起，供臨床植骨使用，我國(guó)和國(guó)外現(xiàn)有相關(guān)產(chǎn)品的策略也主要如此[64]。目前，國(guó)內(nèi)外已獲批臨床使用的生長(zhǎng)因子骨修復(fù)產(chǎn)品所含的生長(zhǎng)因子均為rhBMP[65]。我國(guó)現(xiàn)已批準(zhǔn)2項(xiàng)載rhBMP-2的生長(zhǎng)因子骨修復(fù)產(chǎn)品在臨床使用，產(chǎn)品的適用范圍均較廣，基本涵蓋了骨科的各類植骨應(yīng)用場(chǎng)景。近十幾年來(lái)，我國(guó)的生長(zhǎng)因子骨修復(fù)產(chǎn)品已被用于椎間融合、椎體成形術(shù)、股骨頭壞死、各類骨折等的植骨治療，取得了良好的骨修復(fù)效果[66]。

在美國(guó)，生長(zhǎng)因子骨修復(fù)產(chǎn)品有含rhBMP-2和rhBMP-7的兩種，但獲批的適應(yīng)范圍均較嚴(yán)格：rhBMP-2產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于腰2至骶1椎間單個(gè)節(jié)段的椎間融合、髓內(nèi)釘固定后的脛骨骨干新鮮開放性骨折，以及口腔領(lǐng)域的上頜竇提升和拔牙位點(diǎn)保存相關(guān)的牙槽嵴骨增量[64]；rhBMP-7產(chǎn)品僅被批準(zhǔn)用于長(zhǎng)骨不連，且需在自體骨移植和其他方法均無(wú)效的情況下使用[67]。然而，美國(guó)FDA陸續(xù)收到關(guān)于這些產(chǎn)品在臨床使用中的不良事件，問(wèn)題包括腫脹/積液、骨溶解、神經(jīng)根病變、異位成骨等20余種，累計(jì)數(shù)量已超過(guò)千例[68-69]。2008年，美國(guó)FDA在官網(wǎng)發(fā)布公共衛(wèi)生事件通報(bào)，表示已收到38起rhBMP-2產(chǎn)品用在頸椎融合術(shù)中引起并發(fā)癥的報(bào)告，強(qiáng)調(diào)該產(chǎn)品并未被批準(zhǔn)用于該部位，并要求醫(yī)生們規(guī)范產(chǎn)品的臨床使用[70]。這也引發(fā)了學(xué)術(shù)界和公眾對(duì)于這類產(chǎn)品安全性及潛在風(fēng)險(xiǎn)的極大擔(dān)憂。2015年，美國(guó)FDA在官網(wǎng)發(fā)布安全通訊，建議對(duì)于18歲以下未成年人慎用含重組蛋白、合成多肽的骨修復(fù)產(chǎn)品[71]。

生長(zhǎng)因子骨修復(fù)產(chǎn)品擁有較先進(jìn)的設(shè)計(jì)理念，是骨修復(fù)材料的技術(shù)發(fā)展路徑之一。然而，關(guān)于生長(zhǎng)因子尚有許多重要方面未研究透徹，如生長(zhǎng)因子在骨愈合過(guò)程中的作用機(jī)理、劑量設(shè)計(jì)、載體材料的選擇、緩控釋方式設(shè)計(jì)等還有待進(jìn)一步深入研究和產(chǎn)品優(yōu)化[72]。并且在骨愈合過(guò)程中，起作用的生長(zhǎng)因子遠(yuǎn)不止骨形態(tài)發(fā)生蛋白，還包括堿性成纖維生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor,IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等非常多種，各種因子的作用發(fā)揮也有一定的時(shí)序規(guī)律[73]。因此，生長(zhǎng)因子骨修復(fù)產(chǎn)品的研究和設(shè)計(jì)開發(fā)需要改進(jìn)和完善的方面還有很多。

5.5 提取和利用血小板濃縮物

鑒于目前生長(zhǎng)因子骨修復(fù)材料存在多方面不足而導(dǎo)致許多臨床問(wèn)題，且人體的骨再生修復(fù)過(guò)程需要多種細(xì)胞因子的共同參與，術(shù)中收集患者血液并制備自體血小板濃縮物（autologous platelet concentrates，APCs）為骨修復(fù)材料的活性賦能提供了新的技術(shù)路徑和臨床解決方法[74]。APCs是術(shù)中采集患者外周血液，經(jīng)過(guò)離心、濃縮、分離等步驟提取的生物活性成分，呈膠凍狀凝塊，富含多種生長(zhǎng)因子，以及血小板、纖維蛋白、免疫細(xì)胞等成分，有益于包括骨組織在內(nèi)的多種組織的再生修復(fù)[75]。經(jīng)過(guò)近三十年發(fā)展，APCs經(jīng)歷了第一代的富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）、第二代的富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF），目前已發(fā)展出第三代的濃縮生長(zhǎng)因子（concentrate growth factors，CGF），這些技術(shù)已被廣泛用于骨、關(guān)節(jié)軟骨、牙周、牙體牙髓、肌腱、韌帶、肌肉、皮膚創(chuàng)面等多種組織損傷治療和再生修復(fù)的臨床應(yīng)用中[76]。第三代的CGF通過(guò)靜脈血變速離心獲得，與PRP和PRF相比，CGF中的纖維蛋白凝塊體積更大，密度更高，并含有濃度更高的生長(zhǎng)因子，組織再生修復(fù)能力更強(qiáng)[77]。CGF凝塊可單獨(dú)作為支架材料，也可以與其他植骨材料結(jié)合使用。然而，單獨(dú)使用CGF在體內(nèi)降解吸收僅1～2周，過(guò)快的材料代謝速度與新骨再生不匹配[78]。

將CGF與人工合成骨修復(fù)材料相結(jié)合，將能夠綜合CGF的組織修復(fù)活性和骨修復(fù)材料的支架作用，同時(shí)解決CGF體內(nèi)降解代謝過(guò)快和骨修復(fù)材料成骨活性不足的問(wèn)題，有利于進(jìn)一步加速骨缺損愈合，提高骨修復(fù)質(zhì)量。目前，CGF在口腔植骨領(lǐng)域使用較多，但也正在向其他骨修復(fù)的臨床應(yīng)用方向滲透。山東省立醫(yī)院黃圣運(yùn)教授將CGF與礦化膠原在術(shù)中進(jìn)行混合，用于口腔即刻種植手術(shù)中牙種植體周圍的骨增量。觀察隨訪結(jié)果表明，與單純使用礦化膠原骨修復(fù)材料的患者相比，CGF復(fù)合礦化膠原組患者的術(shù)后疼痛、腫脹情況均得到較快緩解；術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月的影像學(xué)檢查顯示，CGF復(fù)合礦化膠原組患者的頰側(cè)骨板厚度較單純使用礦化膠原骨修復(fù)材料的患者更厚，成骨效果更佳[41]。

CGF中富含bFGF、PDGF、TGF-1、IGF-1、VEGF等人體骨愈合過(guò)程必須的多種生長(zhǎng)因子，且提取自患者靜脈血，其安全性和有效性均應(yīng)優(yōu)于單一種類生長(zhǎng)因子骨修復(fù)產(chǎn)品。充分利用源自患者自身的CGF，與骨修復(fù)材料相結(jié)合，在術(shù)中構(gòu)建具有良好成骨活性的組織工程骨修復(fù)體，且不會(huì)對(duì)患者造成新的傷害，不失為一種合理有效的臨床骨修復(fù)技術(shù)路徑。

6 總結(jié)

經(jīng)過(guò)百余年的發(fā)展，人工合成骨修復(fù)材料經(jīng)歷了從簡(jiǎn)單到復(fù)雜、從工業(yè)材料到仿生材料、從單一到復(fù)合的迅速發(fā)展，先后開發(fā)出硫酸鈣、丙烯酸類樹脂、生物陶瓷、生物玻璃、磷酸鈣骨水泥、膠原/羥基磷灰石仿生復(fù)合材料等種類豐富的產(chǎn)品。不同材料具有各自的理化性質(zhì)和生物學(xué)性能特點(diǎn)，為不同領(lǐng)域不同應(yīng)用場(chǎng)景下的臨床植骨需求提供了豐富多樣的選擇。未來(lái)，人工合成骨修復(fù)材料的將沿著多種技術(shù)路徑向功能化和生物活性方向發(fā)展，復(fù)合骨修復(fù)材料、元素?fù)诫s骨修復(fù)材料、載生長(zhǎng)因子組織工程材料、提取和利用血小板濃縮物技術(shù)等新產(chǎn)品和治療方法陸續(xù)從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用，將為各類骨缺損修復(fù)需求提供著日益豐富且效果更佳的功能化、差異化、個(gè)性化臨床解決方案。