靈巧粘接骨碎片并誘導(dǎo)骨再生，“柔性成骨膠水”

組織匹配再生醫(yī)學(xué)研究中，“真”和“假”究竟有何區(qū)別？如何實(shí)現(xiàn)“真”和“假”的完美統(tǒng)一，從而讓植入的再生醫(yī)學(xué)材料真正“活”起來(lái)，實(shí)現(xiàn)“假”組織“真”功能，是骨科再生醫(yī)學(xué)材料科學(xué)家經(jīng)常思考的問(wèn)題。

骨折，作為運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)最為常見(jiàn)的損傷之一，每年在全球范圍內(nèi)危及著數(shù)千萬(wàn)人的健康和生活。

近年來(lái)，高度粉碎性骨折不僅給人們帶來(lái)了難以估量的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也給僅使用器械的外科醫(yī)生帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

金屬內(nèi)固定器械作為手術(shù)治療此類(lèi)骨折的標(biāo)準(zhǔn)方法，治療簡(jiǎn)單的骨折時(shí)，具有較好的功效。但是，在面對(duì)粉碎嚴(yán)重、伴有較大體積、較小碎骨塊的骨折時(shí)，單純的器械固定早已無(wú)法勝任。

因此，急需一種輔助內(nèi)固定器械對(duì)碎骨塊拼接的粘合劑。

針對(duì)此問(wèn)題，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所崔文國(guó)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種可注射、高強(qiáng)度粘附、在窗口時(shí)間內(nèi)可逆黏附的生物膠水，這種骨膠可在降解時(shí)協(xié)同促進(jìn)新骨長(zhǎng)入，最終介導(dǎo)骨折愈合。

相關(guān)論文以題為《柔性骨膠協(xié)助骨折固定和愈合的一站式解決方案》，發(fā)表在AdvancedFunctional Materials上。

由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院崔文國(guó)教授、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳亮、顧勇主任等擔(dān)任共同通訊作者。

該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的“柔性成骨膠水”可通過(guò)直接涂抹、注射等多種方式進(jìn)行部署，提供穩(wěn)定的粘接效果。同時(shí)，在有機(jī)組分中添加改進(jìn)的無(wú)機(jī)組分作為活性交聯(lián)劑。

一方面，可提高原位固化后膠水的楊氏模量;另一方面，無(wú)機(jī)組分可提高膠水的基質(zhì)礦化及干細(xì)胞成骨分化，以促進(jìn)骨折愈合。

“柔性成骨膠水”可在降解過(guò)程中引導(dǎo)骨折愈合

崔文國(guó)表示，“高度粉碎性骨折治愈面臨兩個(gè)難題?！?/p>

“首先，尺寸過(guò)小的小骨塊并不適合用金屬器械固定;其次，在骨塊數(shù)量較多的情況下，依靠大量的金屬器械進(jìn)行固定，存在操作難度很大、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)等問(wèn)題?！?/p>

目前，臨床上主要使用氰基丙烯酸酯粘合劑，在手術(shù)中運(yùn)用該粘合劑可使接觸組織或體液快速固化，實(shí)現(xiàn)組織粘結(jié)。

但留給手術(shù)者拼接時(shí)間較短，且一旦固化即形成剛性粘接，無(wú)法進(jìn)一步調(diào)節(jié)，難以滿(mǎn)足拼接時(shí)反復(fù)調(diào)節(jié)定位的需求。

因此，要突破傳統(tǒng)骨粘合劑交聯(lián)靈活度方面的缺陷，必須尋找一種新型靈活交聯(lián)體系。

該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的“柔性成骨膠水”主要通過(guò)其高度整合的有機(jī)-無(wú)機(jī)網(wǎng)絡(luò)，形成生理環(huán)境下較為穩(wěn)定的粘性復(fù)合體。

該類(lèi)骨膠的最大亮點(diǎn)在于：手術(shù)中可通過(guò)直接涂抹、注射等多種方式臨床應(yīng)用;有足夠的碎骨拼接操作時(shí)間窗和容錯(cuò)率;可降解，且粘附強(qiáng)度高;生物陶瓷組分作為交聯(lián)劑，可提高基質(zhì)礦化能力及降解后誘導(dǎo)新骨再生。

這種“柔性成骨膠水”可靈活粘附和剪切骨碎片，并在降解過(guò)程中引導(dǎo)骨折愈合。依靠此整合方法，在離體豬骨樣品中，無(wú)機(jī)組分的添加使其內(nèi)聚性提高了4倍，黏附強(qiáng)度提高了近5倍。

如何實(shí)現(xiàn)“假”組織“真”功能，讓再生醫(yī)學(xué)材料“活”起來(lái)

崔文國(guó)課題組一直從事骨科相關(guān)再生醫(yī)學(xué)材料研究和轉(zhuǎn)化工作，他經(jīng)常思考，醫(yī)學(xué)研究中的“ 真” 和“ 假” 的區(qū)別究竟在哪里？如何實(shí)現(xiàn)“真”和“假”的完美統(tǒng)一，從而讓植入的再生醫(yī)學(xué)材料能真正的“活”起來(lái)，實(shí)現(xiàn)“假”組織“真”功能？

其中，“真”是指人體自身的組織和器官，“假”是指進(jìn)入人體的各類(lèi)器材和生物類(lèi)物質(zhì)。

崔文國(guó)說(shuō)，“目前，針對(duì)局部疾病以及特定功能的缺失， 我們構(gòu)建的再生醫(yī)學(xué)膠水、細(xì)胞支架、藥物器材等可以較好緩解或者解決問(wèn)題。但是，針對(duì)如此復(fù)雜的人體結(jié)構(gòu)，我們面臨的挑戰(zhàn)不斷增加?！?/p>

譬如，骨科的再生醫(yī)學(xué)材料如何調(diào)節(jié)植入后的局部和全身免疫應(yīng)激反應(yīng)，如何誘導(dǎo)血管、神經(jīng)和骨等在再生醫(yī)學(xué)材料中共生、共育等系列問(wèn)題。

最后，期待實(shí)現(xiàn)植入材料成為細(xì)胞發(fā)育分化、生物信號(hào)傳導(dǎo)、生物電刺激、神經(jīng) - 體液 - 免疫調(diào)節(jié)的適應(yīng)者、參與者和調(diào)控者。

即要實(shí)現(xiàn)“假”變“真”，讓再生醫(yī)學(xué)材料“ 活” 起來(lái)， 需要和許多領(lǐng)域交叉融合，該團(tuán)隊(duì)希望再生醫(yī)學(xué)材料能成為一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、優(yōu)化疾病的治療過(guò)程。

崔文國(guó)表示，“該策略為構(gòu)建一種遠(yuǎn)期生物學(xué)性能的骨膠提供了新思路，對(duì)推動(dòng)骨科領(lǐng)域的發(fā)展有重大意義?！本唧w表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：

第一，經(jīng)過(guò)強(qiáng)化的骨膠在自身壓縮模量及對(duì)豬的離體骨組織粘接強(qiáng)度顯著提高，同時(shí)也保留了可調(diào)節(jié)、可逆的黏附效果，可在活體內(nèi)環(huán)境下粘合拼接形態(tài)復(fù)雜的兔橈骨粉碎性骨折。

第二，強(qiáng)化所帶來(lái)的高硬度，使骨膠可在體外顯著促進(jìn)干細(xì)胞YAP激活入核及成骨分化。

第三，在施加于體內(nèi)骨折部位后，骨膠可在有機(jī)無(wú)機(jī)協(xié)調(diào)降解的同時(shí)介導(dǎo)匹配性骨再生，促進(jìn)骨折愈合，使局部愈合顯著優(yōu)越于商品化氰基丙烯酸酯對(duì)照材料的影像學(xué)指標(biāo)及生物力學(xué)強(qiáng)度。

持之以恒，為實(shí)現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)材料在人體中“活”起來(lái)不懈努力

崔文國(guó)表示，“隨著科技快速發(fā)展以及多學(xué)科的交叉和融合，從工科材料學(xué)起步，到醫(yī)學(xué)材料初探，再到聚焦再生醫(yī)學(xué)材料，從而融合到臨床醫(yī)學(xué)，我科研經(jīng)歷正好與這個(gè)過(guò)程相匹配，一直希望能為醫(yī)學(xué)的發(fā)展添磚加瓦?！?/p>

在科學(xué)研究方面，崔文國(guó)主要有以下三點(diǎn)體會(huì)：

第一，堅(jiān)持是成就一番事業(yè)必須擁有的態(tài)度。他認(rèn)為，“若想憑借自己的努力成就一番事業(yè)，必須要有持之以恒的態(tài)度。不管遇到多大的挫折或困難，既然做出了選擇，就要永不言氣?！?/p>

第二，要懂得時(shí)間的付出，任何人沒(méi)有時(shí)間的付出，一定不會(huì)有成功?！笆澜缟蠜](méi)有免費(fèi)的晚宴，你把時(shí)間花在哪里，你的成就就在哪里?！?/p>

第三，批判性思維，是科研工作者必備的素質(zhì)。他認(rèn)為，“在執(zhí)著追求科研的過(guò)程中，不僅要有‘沉下去的鉆研精神，還要學(xué)會(huì)‘抬頭思考，與周?chē)娜硕嘟涣鳌⒍嗵釂?wèn)，讓好奇心和快樂(lè)常在。”

然而，骨科植入型的再生醫(yī)學(xué)材料的產(chǎn)業(yè)化是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。

未來(lái)，崔文國(guó)課題組將長(zhǎng)期聚焦于再生醫(yī)學(xué)材料研究，希望再生醫(yī)學(xué)材料能夠在人體中“活”起來(lái)，他們將為此目標(biāo)而長(zhǎng)期努力。

與此同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)也希望再生醫(yī)學(xué)材料能得到國(guó)家多部門(mén)的關(guān)注，加快產(chǎn)業(yè)化，盡早應(yīng)用于臨床， 造福人類(lèi)。