機(jī)器學(xué)習(xí)、分子探針，前沿技術(shù)如何幫助構(gòu)建多元化人腦“地圖”

近年來(lái)，實(shí)現(xiàn)不同類(lèi)型腦圖之間的關(guān)聯(lián)成為了技術(shù)發(fā)展的重點(diǎn)。通過(guò)建立分子和細(xì)胞活動(dòng)與大腦功能之間的聯(lián)系，科學(xué)家們不僅可以積累基因型一表型關(guān)聯(lián)，還可以對(duì)神經(jīng)活動(dòng)和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)解讀。例如，自閉癥、精神分裂癥和神經(jīng)退行性疾病等與腦內(nèi)分子活動(dòng)的相關(guān)性。

為了將不同類(lèi)型腦圖建立聯(lián)系，分子FMRI技術(shù)迎來(lái)了最新進(jìn)展。這是一種新形式的FMRI技術(shù)，通過(guò)使用化學(xué)或基因編輯構(gòu)造的探針結(jié)合FMRI技術(shù)監(jiān)測(cè)大腦活動(dòng)，使無(wú)創(chuàng)全腦神經(jīng)成像具有接近光學(xué)神經(jīng)成像方法的特異性和分辨率。

繪制腦圖建立結(jié)構(gòu)性認(rèn)知

繪制人類(lèi)大腦圖譜，這項(xiàng)聽(tīng)起來(lái)瘋狂且大膽的計(jì)劃在2003年由艾倫腦科學(xué)研究所籌備啟動(dòng)。

艾倫腦科學(xué)研究所以加速了解人類(lèi)大腦在健康和疾病中的運(yùn)作方式為目標(biāo)，不斷整合腦類(lèi)解剖學(xué)圖像和基因表達(dá)信息，并將匯總的各類(lèi)腦圖數(shù)據(jù)公開(kāi)訪問(wèn)。

艾倫腦科學(xué)研究所研究進(jìn)展

人類(lèi)腦圖被形象的命名為“map”，其圖形建立方式與全球定位系統(tǒng)（GPS）有異曲同工之妙。Allen人腦圖譜確定了人腦中的1000個(gè)解剖點(diǎn)，并標(biāo)明了每個(gè)點(diǎn)上特定的基因表達(dá)和基本的生物化學(xué)特性?？茖W(xué)家將相關(guān)數(shù)據(jù)編制成為“Allen Human Brain Atlas”數(shù)據(jù)庫(kù)。

該數(shù)據(jù)庫(kù)中除了顯著標(biāo)識(shí)出人類(lèi)基因圖譜中的每個(gè)基因在大腦上的表達(dá)區(qū)域之外，還包括了各類(lèi)大腦磁共振成像（MRI）數(shù)據(jù)，對(duì)于促進(jìn)正常和疾病狀態(tài)下的人腦臨床研究有極大幫助。

今年四月份，艾倫研究所在腦部疾病治療方向有了最新進(jìn)展，該機(jī)構(gòu)宣布與生物制藥公司BioMarin合作開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)腦部疾病的基因療法。據(jù)悉，該合作是基于艾倫腦科學(xué)研究所開(kāi)發(fā)出的工程化腺相關(guān)病毒 （AAV），這些改良的病毒可以精確影響大腦中特定類(lèi)別的細(xì)胞。

ALLEN發(fā)布的人腦圖譜集

通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)繪制大腦活動(dòng)圖

按照檢測(cè)目的的不同，磁共振成像可以分為結(jié)構(gòu)性磁共振成像（SMRI）和功能性磁共振成像（FMRI）。其中，SMRI提供有關(guān)大腦解剖結(jié)構(gòu)的信息，F(xiàn)MRI常用于繪制大腦的功能圖像。

以最簡(jiǎn)單的FMRI實(shí)驗(yàn)為例，讓受試者在一段時(shí)間內(nèi)觀看視頻獲取視覺(jué)刺激與閉眼交替進(jìn)行，通過(guò)分析FMRI數(shù)據(jù)信號(hào)識(shí)別到具有對(duì)應(yīng)變化的大腦區(qū)域，這些區(qū)域即被視為刺激激活區(qū)。

受到視覺(jué)刺激被激活的腦后部視覺(jué)皮層

功能性磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）的主要方法是根據(jù)人腦功能區(qū)被信號(hào)激活時(shí)血紅蛋白和脫氧血紅蛋白兩者之間比例發(fā)生改變，隨之產(chǎn)生局部磁共振信號(hào)改變而進(jìn)行工作。被稱(chēng)為血氧水平依賴(lài)法（blood oxygenation level dependent，BOLD）

在過(guò)去的幾十年中，大量的FMRI研究已經(jīng)表明自發(fā)性大腦活動(dòng)具有特定腦區(qū)信號(hào)增強(qiáng)的特點(diǎn)。然而，以往的FMRI數(shù)據(jù)分析技術(shù)卻面臨極大困境。

這是由于FMRI成像過(guò)程將大腦分割成各個(gè)細(xì)小的三維單位“體素”，然后分別記錄每個(gè)體素中的信號(hào)。由于體素非常小，處理軟件必須對(duì)整體進(jìn)行檢查，找尋到一群產(chǎn)生相似信號(hào)值的相鄰體素。

然而，在個(gè)人受到動(dòng)態(tài)刺激時(shí)，例如音頻、視頻等，基于群組模型的分析僅能反映大約1/3的動(dòng)態(tài)差異。

對(duì)此，來(lái)自加州伯克利大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)了新的算法模型，允許從BOLD信號(hào)中動(dòng)態(tài)記錄時(shí)間信息，然后利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)生成信息與腦部活動(dòng)映射。據(jù)悉，該實(shí)驗(yàn)利用FMRI（功能性磁共振成像）掃描技術(shù)收集數(shù)據(jù)，成功將985個(gè)常用英語(yǔ)單詞與所對(duì)應(yīng)的大腦區(qū)域繪制成圖。

Semantic Maps的3D模型

“如果功能成像可以幫助臨床醫(yī)生區(qū)分看似相同的情況，將具有巨大的價(jià)值?！毕嚓P(guān)專(zhuān)家表示，這項(xiàng)技術(shù)正在用于幫助研究人員理清腦內(nèi)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)與功能的對(duì)應(yīng)關(guān)系。功能成像或可在臨床醫(yī)生指導(dǎo)早期診斷、治療或預(yù)后決策中起到重要作用，例如幫助改善對(duì)自閉癥譜系障礙或指導(dǎo)治療神經(jīng)退行性疾病等。

通過(guò)分子探針擴(kuò)展神經(jīng)成像

FMRI是通過(guò)在較短時(shí)間內(nèi)連續(xù)抓取一個(gè)時(shí)間序列內(nèi)相同部位形成圖像，作為一項(xiàng)非侵入性技術(shù)，該技術(shù)具有較高的時(shí)間分辨率，無(wú)輻射損傷以及可在活體上重復(fù)進(jìn)行檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦功能研究。

傳統(tǒng)的FMRI方法通過(guò)監(jiān)測(cè)血流變化來(lái)繪制深層組織中的大腦活動(dòng)，然而其動(dòng)態(tài)分辨率本身較差，且血流情況也可能受到各種生理變化的干擾。對(duì)此Jasanoff表示，“BOLD法最終得到的信號(hào)通常很難歸因于某個(gè)特定的神經(jīng)元活動(dòng)。”

因此，神經(jīng)科學(xué)家很難建立單神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)和全腦功能之間的聯(lián)系。而使用具有特異性分子識(shí)別功能的分子反應(yīng)磁共振探針，則能夠?qū)崿F(xiàn)腦內(nèi)特定化學(xué)變化的監(jiān)測(cè)。

2014年，Jasanoff團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了能夠與多巴胺結(jié)合的磁性蛋白作為成像探針。當(dāng)磁性蛋白與多巴胺結(jié)合時(shí)，會(huì)發(fā)生與多巴胺水平相關(guān)的磁性信號(hào)變化，從而繪制出腦內(nèi)多巴胺釋放的活動(dòng)圖譜。

“關(guān)于多巴胺功能或任何神經(jīng)化學(xué)功能的全腦研究很少，這在很大程度上是因?yàn)闆](méi)有這些工具，”Jasanoff說(shuō)?！拔覀冋谂μ钛a(bǔ)空白。”

去年，Jasanoff團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表論文，描述了使用這種基于分子識(shí)別功能的探針來(lái)確定紋狀體多巴胺的釋放如何對(duì)大鼠大腦產(chǎn)生局部刺激和全局反應(yīng)。

紋狀體是大腦內(nèi)部負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)獎(jiǎng)勵(lì)，動(dòng)力，沖動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能的部分，通常被認(rèn)為是決策和各種成癮發(fā)展的核心部分。

2020年，Jasanoff團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了新型小分子MRI成像探針。使用一種有效的血管擴(kuò)張劑，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PAcAP）。在接觸到目標(biāo)結(jié)合分子后，PACAP可以與目標(biāo)分子上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，釋放出經(jīng)修飾的PACAP加強(qiáng)信號(hào)。

Jasannof還表示，他的實(shí)驗(yàn)室打算開(kāi)發(fā)用于基因表達(dá)的FMRI可檢測(cè)傳感器。為了開(kāi)展這項(xiàng)工作，該實(shí)驗(yàn)室將繪制大腦中的基因表達(dá)因?yàn)E用藥物而發(fā)生變化的情況。Jasanoff指出：“我們的研究將藥物引起的大腦活動(dòng)與重塑成癮大腦的長(zhǎng)期變化聯(lián)系起來(lái)?！薄拔覀兿Ｍ@些研究能夠提出新的生物標(biāo)志物或治療疾病的方法。”

Jasanoff團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，將FMRI探針技術(shù)用于人類(lèi)受試者指日可待。如果試驗(yàn)證明探針可以實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)傳遞，無(wú)毒并且穩(wěn)定，那么分子功能磁共振成像在人類(lèi)中的應(yīng)用將變得可行。（摘自美《深科技》） （編輯/華生）