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    機(jī)器學(xué)習(xí)、分子探針,前沿技術(shù)如何幫助構(gòu)建多元化人腦“地圖”

    2021-08-27 05:11:07
    海外星云 2021年8期
    關(guān)鍵詞:信號(hào)功能活動(dòng)

    近年來,實(shí)現(xiàn)不同類型腦圖之間的關(guān)聯(lián)成為了技術(shù)發(fā)展的重點(diǎn)。通過建立分子和細(xì)胞活動(dòng)與大腦功能之間的聯(lián)系,科學(xué)家們不僅可以積累基因型一表型關(guān)聯(lián),還可以對(duì)神經(jīng)活動(dòng)和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)解讀。例如,自閉癥、精神分裂癥和神經(jīng)退行性疾病等與腦內(nèi)分子活動(dòng)的相關(guān)性。

    為了將不同類型腦圖建立聯(lián)系,分子FMRI技術(shù)迎來了最新進(jìn)展。這是一種新形式的FMRI技術(shù),通過使用化學(xué)或基因編輯構(gòu)造的探針結(jié)合FMRI技術(shù)監(jiān)測(cè)大腦活動(dòng),使無創(chuàng)全腦神經(jīng)成像具有接近光學(xué)神經(jīng)成像方法的特異性和分辨率。

    繪制腦圖建立結(jié)構(gòu)性認(rèn)知

    繪制人類大腦圖譜,這項(xiàng)聽起來瘋狂且大膽的計(jì)劃在2003年由艾倫腦科學(xué)研究所籌備啟動(dòng)。

    艾倫腦科學(xué)研究所以加速了解人類大腦在健康和疾病中的運(yùn)作方式為目標(biāo),不斷整合腦類解剖學(xué)圖像和基因表達(dá)信息,并將匯總的各類腦圖數(shù)據(jù)公開訪問。

    艾倫腦科學(xué)研究所研究進(jìn)展

    人類腦圖被形象的命名為“map”,其圖形建立方式與全球定位系統(tǒng)(GPS)有異曲同工之妙。Allen人腦圖譜確定了人腦中的1000個(gè)解剖點(diǎn),并標(biāo)明了每個(gè)點(diǎn)上特定的基因表達(dá)和基本的生物化學(xué)特性??茖W(xué)家將相關(guān)數(shù)據(jù)編制成為“Allen Human Brain Atlas”數(shù)據(jù)庫。

    該數(shù)據(jù)庫中除了顯著標(biāo)識(shí)出人類基因圖譜中的每個(gè)基因在大腦上的表達(dá)區(qū)域之外,還包括了各類大腦磁共振成像(MRI)數(shù)據(jù),對(duì)于促進(jìn)正常和疾病狀態(tài)下的人腦臨床研究有極大幫助。

    今年四月份,艾倫研究所在腦部疾病治療方向有了最新進(jìn)展,該機(jī)構(gòu)宣布與生物制藥公司BioMarin合作開發(fā)罕見腦部疾病的基因療法。據(jù)悉,該合作是基于艾倫腦科學(xué)研究所開發(fā)出的工程化腺相關(guān)病毒 (AAV),這些改良的病毒可以精確影響大腦中特定類別的細(xì)胞。

    ALLEN發(fā)布的人腦圖譜集

    通過機(jī)器學(xué)習(xí)繪制大腦活動(dòng)圖

    按照檢測(cè)目的的不同,磁共振成像可以分為結(jié)構(gòu)性磁共振成像(SMRI)和功能性磁共振成像(FMRI)。其中,SMRI提供有關(guān)大腦解剖結(jié)構(gòu)的信息,F(xiàn)MRI常用于繪制大腦的功能圖像。

    以最簡(jiǎn)單的FMRI實(shí)驗(yàn)為例,讓受試者在一段時(shí)間內(nèi)觀看視頻獲取視覺刺激與閉眼交替進(jìn)行,通過分析FMRI數(shù)據(jù)信號(hào)識(shí)別到具有對(duì)應(yīng)變化的大腦區(qū)域,這些區(qū)域即被視為刺激激活區(qū)。

    受到視覺刺激被激活的腦后部視覺皮層

    功能性磁共振成像(function magnetic resonance imaging,fMRI)的主要方法是根據(jù)人腦功能區(qū)被信號(hào)激活時(shí)血紅蛋白和脫氧血紅蛋白兩者之間比例發(fā)生改變,隨之產(chǎn)生局部磁共振信號(hào)改變而進(jìn)行工作。被稱為血氧水平依賴法(blood oxygenation level dependent,BOLD)

    在過去的幾十年中,大量的FMRI研究已經(jīng)表明自發(fā)性大腦活動(dòng)具有特定腦區(qū)信號(hào)增強(qiáng)的特點(diǎn)。然而,以往的FMRI數(shù)據(jù)分析技術(shù)卻面臨極大困境。

    這是由于FMRI成像過程將大腦分割成各個(gè)細(xì)小的三維單位“體素”,然后分別記錄每個(gè)體素中的信號(hào)。由于體素非常小,處理軟件必須對(duì)整體進(jìn)行檢查,找尋到一群產(chǎn)生相似信號(hào)值的相鄰體素。

    然而,在個(gè)人受到動(dòng)態(tài)刺激時(shí),例如音頻、視頻等,基于群組模型的分析僅能反映大約1/3的動(dòng)態(tài)差異。

    對(duì)此,來自加州伯克利大學(xué)的研究人員開發(fā)了新的算法模型,允許從BOLD信號(hào)中動(dòng)態(tài)記錄時(shí)間信息,然后利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)生成信息與腦部活動(dòng)映射。據(jù)悉,該實(shí)驗(yàn)利用FMRI(功能性磁共振成像)掃描技術(shù)收集數(shù)據(jù),成功將985個(gè)常用英語單詞與所對(duì)應(yīng)的大腦區(qū)域繪制成圖。

    Semantic Maps的3D模型

    “如果功能成像可以幫助臨床醫(yī)生區(qū)分看似相同的情況,將具有巨大的價(jià)值?!毕嚓P(guān)專家表示,這項(xiàng)技術(shù)正在用于幫助研究人員理清腦內(nèi)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)與功能的對(duì)應(yīng)關(guān)系。功能成像或可在臨床醫(yī)生指導(dǎo)早期診斷、治療或預(yù)后決策中起到重要作用,例如幫助改善對(duì)自閉癥譜系障礙或指導(dǎo)治療神經(jīng)退行性疾病等。

    通過分子探針擴(kuò)展神經(jīng)成像

    FMRI是通過在較短時(shí)間內(nèi)連續(xù)抓取一個(gè)時(shí)間序列內(nèi)相同部位形成圖像,作為一項(xiàng)非侵入性技術(shù),該技術(shù)具有較高的時(shí)間分辨率,無輻射損傷以及可在活體上重復(fù)進(jìn)行檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn),已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦功能研究。

    傳統(tǒng)的FMRI方法通過監(jiān)測(cè)血流變化來繪制深層組織中的大腦活動(dòng),然而其動(dòng)態(tài)分辨率本身較差,且血流情況也可能受到各種生理變化的干擾。對(duì)此Jasanoff表示,“BOLD法最終得到的信號(hào)通常很難歸因于某個(gè)特定的神經(jīng)元活動(dòng)?!?/p>

    因此,神經(jīng)科學(xué)家很難建立單神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)和全腦功能之間的聯(lián)系。而使用具有特異性分子識(shí)別功能的分子反應(yīng)磁共振探針,則能夠?qū)崿F(xiàn)腦內(nèi)特定化學(xué)變化的監(jiān)測(cè)。

    2014年,Jasanoff團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了能夠與多巴胺結(jié)合的磁性蛋白作為成像探針。當(dāng)磁性蛋白與多巴胺結(jié)合時(shí),會(huì)發(fā)生與多巴胺水平相關(guān)的磁性信號(hào)變化,從而繪制出腦內(nèi)多巴胺釋放的活動(dòng)圖譜。

    “關(guān)于多巴胺功能或任何神經(jīng)化學(xué)功能的全腦研究很少,這在很大程度上是因?yàn)闆]有這些工具,”Jasanoff說?!拔覀冋谂μ钛a(bǔ)空白?!?/p>

    去年,Jasanoff團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表論文,描述了使用這種基于分子識(shí)別功能的探針來確定紋狀體多巴胺的釋放如何對(duì)大鼠大腦產(chǎn)生局部刺激和全局反應(yīng)。

    紋狀體是大腦內(nèi)部負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)獎(jiǎng)勵(lì),動(dòng)力,沖動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能的部分,通常被認(rèn)為是決策和各種成癮發(fā)展的核心部分。

    2020年,Jasanoff團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了新型小分子MRI成像探針。使用一種有效的血管擴(kuò)張劑,垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(PAcAP)。在接觸到目標(biāo)結(jié)合分子后,PACAP可以與目標(biāo)分子上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域結(jié)合,釋放出經(jīng)修飾的PACAP加強(qiáng)信號(hào)。

    Jasannof還表示,他的實(shí)驗(yàn)室打算開發(fā)用于基因表達(dá)的FMRI可檢測(cè)傳感器。為了開展這項(xiàng)工作,該實(shí)驗(yàn)室將繪制大腦中的基因表達(dá)因?yàn)E用藥物而發(fā)生變化的情況。Jasanoff指出:“我們的研究將藥物引起的大腦活動(dòng)與重塑成癮大腦的長期變化聯(lián)系起來。”“我們希望這些研究能夠提出新的生物標(biāo)志物或治療疾病的方法?!?/p>

    Jasanoff團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,將FMRI探針技術(shù)用于人類受試者指日可待。如果試驗(yàn)證明探針可以實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)傳遞,無毒并且穩(wěn)定,那么分子功能磁共振成像在人類中的應(yīng)用將變得可行。(摘自美《深科技》) (編輯/華生)

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