修復(fù)大腦 造福人類

李莉 肖貞林

大腦是人體最復(fù)雜、最精密的器官，交織著無(wú)數(shù)細(xì)密的血管和大約1000億個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞，一旦腦疾病發(fā)生，神經(jīng)元死亡后便很難再生，大腦功能也由此受損。

腦疾病離我們并不遙遠(yuǎn)，腦中風(fēng)、老年癡呆癥、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈癥等都屬于腦疾病的范疇。在中國(guó)，有幾千萬(wàn)病人正承受著腦疾病帶來(lái)的痛苦，而全世界的患者數(shù)量，已達(dá)到數(shù)億。然而，即便現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平發(fā)展至今，療效顯著的藥物卻寥寥無(wú)幾。

暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院教授陳功帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的革命性新技術(shù)——大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)，為腦疾病患者帶來(lái)了新希望。此項(xiàng)技術(shù)是人類攻克腦損傷與腦疾病征途的一個(gè)重大突破，其將大腦內(nèi)應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞，在原位直接轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元，從而恢復(fù)患者的行為能力，有望治療腦損傷、腦中風(fēng)、老年癡呆癥和帕金森病等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

“修復(fù)大腦，造福人類”是陳功多年來(lái)追求的夢(mèng)想，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)的開(kāi)發(fā)方興未艾，從小鼠到猴子再向著臨床轉(zhuǎn)化的目標(biāo)邁進(jìn)，陳功正帶領(lǐng)著團(tuán)隊(duì)一步步接近修復(fù)大腦的夢(mèng)想。

大膽做出設(shè)想：

一段奇妙旅程開(kāi)啟

在攻克腦疾病的路上，陳功已經(jīng)走過(guò)了十幾年的歷程。2010年，陳功在向小鼠腦內(nèi)注射干細(xì)胞試圖再生神經(jīng)元受挫之后，就萌發(fā)了利用腦內(nèi)已經(jīng)存在的膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行原位轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的想法。經(jīng)過(guò)3年的探索，2013年年底，還是美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)生物系維恩·魏勒曼冠名主任教授的陳功帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次在線發(fā)表了運(yùn)用神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1成功將老年癡呆癥小鼠模型的腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞原位高效轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元的成果，產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的國(guó)際影響。

這項(xiàng)轉(zhuǎn)分化的研究是受到2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者山中伸彌 （Shinya Yamanaka）的誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞（iPSC）研究的啟發(fā)。山中伸彌運(yùn)用4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子成功地將皮膚細(xì)胞重編程為多功能干細(xì)胞，循著這條路，許多干細(xì)胞工作者開(kāi)啟了在細(xì)胞培養(yǎng)皿里將一種細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種細(xì)胞的種種嘗試。在此風(fēng)潮下，陳功卻在思考如何把這門(mén)技術(shù)運(yùn)用于大腦損傷后的修復(fù)中。

作為一名長(zhǎng)期從事大腦研究的神經(jīng)科學(xué)家，陳功注意到，許多報(bào)道表明腦損傷和腦疾病會(huì)在神經(jīng)元死亡的同時(shí)導(dǎo)致應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞的增加?！拔覀兪欠衲軐⒋竽X內(nèi)源性的應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄陨窠?jīng)元用于腦損傷修復(fù)呢？”陳功提出了大膽的設(shè)想。

膠質(zhì)細(xì)胞在人體大腦里比神經(jīng)元數(shù)量還要多，分為好幾種，其中一種叫做星狀膠質(zhì)細(xì)胞，它們和神經(jīng)元一樣都是由神經(jīng)干細(xì)胞分化而成，所以在發(fā)育譜系上比較接近。星狀膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于維持大腦的正常功能起著重要作用，它們能吸納有細(xì)胞毒性的小分子并保持水鹽平衡，更重要的是，星狀膠質(zhì)細(xì)胞伸出的偽足是形成血腦屏障的關(guān)鍵。當(dāng)大腦受到損傷或發(fā)生病變時(shí)，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞都會(huì)受到侵害。神經(jīng)元通常會(huì)死亡或發(fā)生退行性病變，由于其不能分裂，所以一旦死亡，所執(zhí)行的腦功能就可能永久性喪失。膠質(zhì)細(xì)胞則不同，即便有些會(huì)死亡，但存活的膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被損傷或病變激活并分裂增生，這些膠質(zhì)細(xì)胞被稱為應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞。

應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞是對(duì)腦損傷的一種保護(hù)反應(yīng)，它們迅速滲入損傷部位，交織成一張防御網(wǎng)，阻止細(xì)菌和毒素侵襲損傷周圍的健康組織。然而，遺憾的是這些膠質(zhì)細(xì)胞在有效地控制損傷部位之后，并不會(huì)陸續(xù)撤離，而是長(zhǎng)期占領(lǐng)損傷的腦組織，最終形成膠質(zhì)疤痕并阻止神經(jīng)元再生。“應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞就如同趕赴現(xiàn)場(chǎng)的警車、救護(hù)車，它們的到來(lái)是必要的，但如果前來(lái)救助的車輛堵在事發(fā)地不離開(kāi)，那么這一事發(fā)現(xiàn)場(chǎng)就再也無(wú)法有車輛通行了?！标惞Π涯X損傷部位比作車禍現(xiàn)場(chǎng)。

為將膠質(zhì)疤痕逆轉(zhuǎn)變?yōu)橛姓９δ苣X組織，陳功開(kāi)啟了一段奇妙的探索旅程。

尋找轉(zhuǎn)錄因子：

NeuroD1帶來(lái)的奇跡

如何將應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元？陳功從一位德國(guó)教授那里得到了一個(gè)可以表達(dá)Neurogenin2的質(zhì)粒。已有研究表明，Neurogenin2可以把培養(yǎng)的小鼠膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。但當(dāng)陳功團(tuán)隊(duì)把Neurogenin2表達(dá)到小鼠的大腦皮層里時(shí)，它卻沒(méi)有像在培養(yǎng)皿中那樣顯示出應(yīng)有的轉(zhuǎn)化功能。陳功敏銳地感到在體轉(zhuǎn)化和體外培養(yǎng)的細(xì)胞在轉(zhuǎn)化上可能有很大的不同，必須重新探索。那么什么樣的轉(zhuǎn)錄因子能夠在大腦內(nèi)進(jìn)行在體轉(zhuǎn)化呢？Neurogenin2在大腦早期發(fā)育過(guò)程中起重要作用，但在成熟大腦中表達(dá)很低。相反，有工作表明NeuroD1在成年小鼠的海馬腦區(qū)對(duì)成年神經(jīng)元的生成起著重要作用。陳功設(shè)想，在成年小鼠發(fā)生腦損傷后，是否可以用NeuroD1誘導(dǎo)新的神經(jīng)元？

為了證實(shí)這個(gè)設(shè)想，陳功帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將編碼NeuroD1的逆轉(zhuǎn)錄病毒注射到成年小鼠的大腦皮層里感染應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞。該逆轉(zhuǎn)錄病毒具有復(fù)制缺陷因而比較安全，不會(huì)像自然界中的許多病毒那樣殺死被感染的細(xì)胞。更為重要的是，逆轉(zhuǎn)錄病毒只感染可分裂的應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)于不能分裂的在體神經(jīng)元沒(méi)有影響。與Neurogenin2不同，在成年小鼠大腦皮層中注射NeuroD1逆轉(zhuǎn)錄病毒后，起先感染的應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞在一周之內(nèi)，逐漸發(fā)生細(xì)胞形態(tài)的改變，由應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成了神經(jīng)元。這是一個(gè)激動(dòng)人心的新發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗鼧?biāo)志著受損傷而激活的應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞可以在單個(gè)神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子的作用下被“重編程”為神經(jīng)元。

接著，陳功團(tuán)隊(duì)又在小鼠腦薄片上記錄了由膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的新生神經(jīng)元的電生理活動(dòng)，他們發(fā)現(xiàn)NeuroD1誘導(dǎo)的新生神經(jīng)元能夠發(fā)放動(dòng)作電位和接收其他成年神經(jīng)元傳來(lái)的突觸信息，這表明這些轉(zhuǎn)化而來(lái)的新生神經(jīng)元已經(jīng)整合到已有的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。

考慮到應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞不僅發(fā)生在腦損傷后，在神經(jīng)退行性疾病中也廣泛存在，陳功團(tuán)隊(duì)又利用一種能模擬老年癡呆癥的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在其大腦皮層中注射NeuroD1逆轉(zhuǎn)錄病毒，他們發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥小鼠大腦內(nèi)的應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞同樣可以被NeuroD1轉(zhuǎn)變成功能性神經(jīng)元。值得一提的是，即使是14個(gè)月齡的老年癡呆癥轉(zhuǎn)基因小鼠（相當(dāng)于人類60歲左右），其應(yīng)激型膠質(zhì)細(xì)胞仍然可以被轉(zhuǎn)化成大量的新生神經(jīng)元。這為許多老年癡呆癥患者帶來(lái)了新希望。

然而，人畢竟不同于小鼠。許多在小鼠身上獲得成功的藥物實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有能夠應(yīng)用到病人身上，為了測(cè)試這種膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的新技術(shù)是否能夠有朝一日應(yīng)用到臨床試驗(yàn)，陳功帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)用NeuroD1逆轉(zhuǎn)錄病毒感染了培養(yǎng)的人類星形膠質(zhì)細(xì)胞。他們?cè)陲@微鏡下驚喜地觀察到人類星形膠質(zhì)細(xì)胞在NeuroD1的誘導(dǎo)下進(jìn)行著激動(dòng)人心的自我改造：其形態(tài)逐漸由扁平狀的膠質(zhì)細(xì)胞變成了立體的有神經(jīng)細(xì)胞體和軸突及樹(shù)突的典型神經(jīng)元。同樣地，一系列電生理測(cè)試指標(biāo)表明，這些由人的膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的新生神經(jīng)元能夠發(fā)放動(dòng)作電位并形成功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。一連串實(shí)驗(yàn)的成功表明，這一腦內(nèi)在體細(xì)胞轉(zhuǎn)化技術(shù)將來(lái)有望成為用于治療重大腦疾病的全新療法。

這些開(kāi)創(chuàng)性的新發(fā)現(xiàn)發(fā)表于世界著名干細(xì)胞雜志《細(xì)胞干細(xì)胞》上后，陳功的研究引起了國(guó)際同行的廣泛關(guān)注，世界各地的腦疾病患者更是紛至沓來(lái)詢問(wèn)陳功該項(xiàng)技術(shù)何時(shí)能用于臨床治療。為了早日實(shí)現(xiàn)臨床治療的目標(biāo)，解除患者的痛苦，陳功又開(kāi)啟了新征程。

加快成果轉(zhuǎn)化：

科學(xué)家走上創(chuàng)業(yè)路

1987年畢業(yè)于上海復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)生理學(xué)專業(yè)，隨后師從中國(guó)科學(xué)院上海生理研究所馮德培院士攻讀博士學(xué)位，博士畢業(yè)后赴美國(guó)耶魯大學(xué)和斯坦福大學(xué)進(jìn)行博士后研究，在美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)沉下心做科研18年，從助理教授成為副教授、終身教授、正教授到維恩·魏勒曼冠名主任教授，2020年全職加入暨南大學(xué)，一路走來(lái)陳功始終在圍繞神經(jīng)科學(xué)開(kāi)展研究。因?yàn)檠芯苛艘惠呑哟竽X，所以他經(jīng)常說(shuō)，自己只懂肩膀以上的部分——腦袋。

正因如此，當(dāng)大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)相關(guān)成果發(fā)表，周圍很多人催促陳功開(kāi)公司進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化時(shí)，陳功起初是很不情愿的。一輩子只想做科學(xué)家的陳功，認(rèn)為科研工作者就應(yīng)該專心搞科研，搞公司是不務(wù)正業(yè)，但腦疾病患者的焦灼和期盼卻促使他最終走上了創(chuàng)業(yè)之路。

“一些罹患腦疾病的人經(jīng)常寫(xiě)信或打電話來(lái)，詢問(wèn)我們的神經(jīng)再生技術(shù)有沒(méi)有上臨床。有一位腦中風(fēng)病人經(jīng)常打越洋電話，我在美國(guó)時(shí)實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跛腥硕冀舆^(guò)他的電話，期盼著我們的技術(shù)能治好他的病。我回國(guó)后，他也很快就發(fā)現(xiàn)了，并且一直在關(guān)注著我們的進(jìn)展。這對(duì)我們既是壓力，又是激勵(lì)，也讓我對(duì)開(kāi)公司有了新認(rèn)識(shí)，我意識(shí)到科學(xué)家不能僅僅停留在發(fā)文章上，還要把成果轉(zhuǎn)化成藥物，讓患者真正受益?！标惞φf(shuō)。

美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)的一位老校友Skip Smith先生一直關(guān)注著陳功的研究進(jìn)展，并慷慨捐出500萬(wàn)美元支持他的實(shí)驗(yàn)室工作。陳功利用這份捐贈(zèng)基金迅速壯大了科研團(tuán)隊(duì)，并開(kāi)展了將大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)用于治療老年癡呆癥、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈癥、腦中風(fēng)、腦腫瘤等各種重大腦疾病的探索。

在各項(xiàng)工作順利開(kāi)展的情況下，2016年，陳功和夫人徐潔創(chuàng)辦了NeuExcell Therapeutics基因治療公司。得知陳功開(kāi)公司，Skip Smith先生又拿出85萬(wàn)美元做天使投資，再次得到老先生的支持，陳功做臨床轉(zhuǎn)化的決心更加堅(jiān)定了。他說(shuō)服了夫人徐潔辭去在賓夕法尼亞州立大學(xué)的工作，將精力全部投入公司的創(chuàng)辦和運(yùn)營(yíng)中。通過(guò)四處網(wǎng)羅人才，輝瑞公司前副總裁、賓夕法尼亞州立大學(xué)校友Peter Tombros加入進(jìn)來(lái)，任公司董事長(zhǎng);歐洲基因療法先驅(qū)，曾創(chuàng)辦過(guò)著名基因治療公司的Ronald Lorijn也成為公司的CEO，一個(gè)強(qiáng)大的職業(yè)經(jīng)理團(tuán)隊(duì)被構(gòu)建起來(lái)。陳功始終覺(jué)得，專業(yè)的事就應(yīng)該讓專業(yè)的人來(lái)做，公司運(yùn)營(yíng)他不懂，所以就請(qǐng)有豐富經(jīng)驗(yàn)的人來(lái)管理，而他本人則作為科學(xué)顧問(wèn)，幫助公司解決遇到的所有科學(xué)和技術(shù)問(wèn)題。全職回到國(guó)內(nèi)后，陳功又積極籌備在中國(guó)設(shè)立公司，主攻漸凍癥和帕金森病，同時(shí)建立自己的AAV技術(shù)平臺(tái)，為中國(guó)千百萬(wàn)患者研發(fā)國(guó)際領(lǐng)先的基因藥。

2013年年底，當(dāng)?shù)谝黄竽X原位神經(jīng)再生技術(shù)相關(guān)文章發(fā)表時(shí)，有人問(wèn)陳功什么時(shí)候能上臨床，當(dāng)時(shí)他說(shuō)需要10年的時(shí)間。2021年，當(dāng)有人再次問(wèn)起他同樣的問(wèn)題時(shí)，陳功的回答是兩年后的2023年。

“坦白講，‘10年當(dāng)時(shí)是隨口說(shuō)的，因?yàn)槲覀儾欢扑?、不懂公司運(yùn)營(yíng)，也沒(méi)有好的規(guī)劃。其實(shí)直到2019年正式的職業(yè)經(jīng)理團(tuán)隊(duì)搭建起來(lái)，我們才真正制訂了非常詳細(xì)的規(guī)劃，按工作進(jìn)度來(lái)說(shuō)實(shí)際上我們用的時(shí)間要比10年短?！标惞φf(shuō)。

時(shí)間之所以能縮短，在陳功看來(lái)與他在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦上開(kāi)展的一系列研究有關(guān)。針對(duì)大動(dòng)物研究，陳功其實(shí)早早就做了布局，在大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)成果發(fā)表不久后，他就第一時(shí)間回國(guó)，尋找合作者，希望借助國(guó)內(nèi)豐富的靈長(zhǎng)類資源把這項(xiàng)研究帶向深處，同時(shí)更希望讓這項(xiàng)新技術(shù)惠及祖國(guó)的父老鄉(xiāng)親。

早在2014年，陳功就與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物所開(kāi)始了合作，通過(guò)多年的努力，2020年他們首次在國(guó)際上發(fā)表了在非人靈長(zhǎng)類腦中風(fēng)模型上實(shí)現(xiàn)大腦原位神經(jīng)再生的開(kāi)創(chuàng)性工作，這給了陳功極大的信心。因?yàn)閺倪z傳基因來(lái)看，猴子的基因與人類相似，所以它們面對(duì)刺激所做出的反應(yīng)，與人類也大體相同，猴腦在體積上也更接近于人腦，在猴子腦內(nèi)實(shí)驗(yàn)的成功，預(yù)示著他們距離將藥物應(yīng)用于臨床的日子越來(lái)越近了。

與此同時(shí)，陳功原先在美國(guó)的實(shí)驗(yàn)室也相繼在亨廷頓舞蹈癥小鼠模型上、在腦中風(fēng)小鼠模型上、在腦挫傷小鼠模型上利用大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)將應(yīng)激型星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了功能性神經(jīng)元。這些實(shí)驗(yàn)預(yù)示著，不管病因?yàn)楹?，只要有神?jīng)元死亡，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)都能讓神經(jīng)元再生，重構(gòu)神經(jīng)環(huán)路，恢復(fù)神經(jīng)功能，而這一切都亟待進(jìn)一步在猴子體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證。

在看到了小鼠模型上的一系列成功之后，為了盡快實(shí)現(xiàn)“修復(fù)大腦，造福人類”的夢(mèng)想，陳功做出了徹底回國(guó)的決定。他毅然辭掉了在賓夕法尼亞州立大學(xué)冠名主任教授這一令人艷羨的工作，關(guān)閉了規(guī)模已經(jīng)很大的實(shí)驗(yàn)室，全職回國(guó)來(lái)到暨南大學(xué)，努力建設(shè)一個(gè)一流的大腦修復(fù)中心，使其成為培養(yǎng)神經(jīng)再生領(lǐng)域里青年才俊的“黃埔軍校”。

打造一流團(tuán)隊(duì)：

每個(gè)人都身懷絕技

暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院給予陳功的寬松環(huán)境和在靈長(zhǎng)類研究方面的大力支持，是他選擇到這里工作的原因。數(shù)年前，事業(yè)正走向頂峰的陳功，驟然停掉在美國(guó)的所有工作顯然不現(xiàn)實(shí)。暨南大學(xué)考慮到陳功工作的重要性和延續(xù)性，非但未要求他必須立刻全職回國(guó)，還積極為他創(chuàng)造開(kāi)展工作所需的各項(xiàng)條件。因此，在經(jīng)過(guò)幾年的過(guò)渡期之后，陳功于2020年全職回到了暨南大學(xué)，致力于將神經(jīng)再生研究從大小鼠動(dòng)物模型推進(jìn)到靈長(zhǎng)類模型。目前，陳功帶領(lǐng)大腦修復(fù)中心團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了包括腦中風(fēng)、老年癡呆癥、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈癥、癲癇、視覺(jué)系統(tǒng)疾病、漸凍癥、腦腫瘤等多種疾病的深入探索及小分子藥物的研制工作。

依托暨南大學(xué)在廣州科學(xué)城建立的靈長(zhǎng)類研究基地，陳功的目標(biāo)是在靈長(zhǎng)類大動(dòng)物的研究基礎(chǔ)上建立穩(wěn)定的有關(guān)大腦、視覺(jué)和脊髓等多種疾病模型，通過(guò)在這些疾病模型上開(kāi)展神經(jīng)再生與修復(fù)實(shí)驗(yàn)，獲取給藥途徑、給藥劑量、修復(fù)效率等方方面面的精確信息和數(shù)據(jù)，最終實(shí)現(xiàn)藥物在臨床上的成功應(yīng)用。

為讓陳功更好地開(kāi)展工作，暨南大學(xué)積極支持大腦修復(fù)中心的建設(shè)，年輕的PI（學(xué)術(shù)領(lǐng)頭人）、博士后、博士生、碩士生、實(shí)驗(yàn)員等相繼加入組成了一個(gè)40余人的團(tuán)隊(duì)，規(guī)模已與陳功之前在美國(guó)的團(tuán)隊(duì)不相上下。

盡管如此，陳功還是熱切期盼更多來(lái)自世界各地的優(yōu)秀人才加入進(jìn)來(lái)。目前，他正在積極引進(jìn)澳大利亞一名博士后來(lái)中心做PI。3年里達(dá)到10個(gè)PI，10年內(nèi)達(dá)到20個(gè)PI，在人才引進(jìn)上陳功有這樣的打算。

“對(duì)大腦修復(fù)中心，我的期望很高，不是做國(guó)內(nèi)一流而是要把它建成世界一流的大腦修復(fù)中心，把重大腦疾病、脊髓、視覺(jué)疾病一一攻克，為全人類造福?！闭f(shuō)出這個(gè)目標(biāo)時(shí)，陳功很堅(jiān)定。

陳功非常關(guān)心團(tuán)隊(duì)里每一位年輕人的成長(zhǎng)。他鼓勵(lì)年輕的PI要專注于研究一項(xiàng)或兩項(xiàng)疾病，因此目前的4個(gè)年輕PI都有自己的研究側(cè)重。

專注做老年癡呆癥、亨廷頓舞蹈癥研究的吳政教授，正著力尋找能將全腦范圍內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞變成神經(jīng)元的新型基因治療解決方案。“目前我們的技術(shù)方案主要是定點(diǎn)注射，可以精準(zhǔn)地在某一個(gè)特定部位產(chǎn)生特定的神經(jīng)元，但老年癡呆癥發(fā)生了大范圍的全腦神經(jīng)元丟失，怎樣在全腦范圍內(nèi)產(chǎn)生新的神經(jīng)元？這需要我們做進(jìn)一步探索。”吳政介紹了他正在努力攻克的重要難題。

另外，對(duì)于治療亨廷頓舞蹈癥這類由基因突變導(dǎo)致的中樞退行性疾病，吳政也在嘗試將膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成神經(jīng)元的同時(shí)糾正致病基因?！斑@也是我們未來(lái)發(fā)展的方向，因?yàn)樵S多罕見(jiàn)病都與基因突變相關(guān)，如果能借助研究亨廷頓舞蹈癥把這個(gè)問(wèn)題搞明白，將對(duì)治療一些因基因突變導(dǎo)致的遺傳性神經(jīng)退行性疾病具有重要的指導(dǎo)意義?！?/p>

新事物的產(chǎn)生總會(huì)伴隨著很多質(zhì)疑，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)也不例外。為了消除大家的質(zhì)疑，追求“眼見(jiàn)為實(shí)”，雷文亮教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組通過(guò)小鼠皮層雙光子活體成像，實(shí)時(shí)追蹤膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及新生神經(jīng)元與既有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立突觸聯(lián)系的動(dòng)態(tài)過(guò)程。“證實(shí)大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)有效性的最好方法之一就是將細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的中間狀態(tài)乃至動(dòng)態(tài)全過(guò)程通過(guò)可視化的方式呈現(xiàn)出來(lái)。目前我們已經(jīng)完成了對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞由其典型膠質(zhì)形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元形態(tài)這一過(guò)程的實(shí)時(shí)追蹤和記錄工作，接下來(lái)我們會(huì)綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)的方法，繼續(xù)實(shí)時(shí)追蹤新生神經(jīng)元與其周圍的神經(jīng)環(huán)路建立突觸聯(lián)系的全過(guò)程。因?yàn)?，功能性神?jīng)環(huán)路的重構(gòu)是大腦功能修復(fù)的關(guān)鍵前提條件之一。”

建立靈長(zhǎng)類重大腦疾病模型，并以此為平臺(tái)檢驗(yàn)評(píng)估基于原位神經(jīng)再生技術(shù)的基因療法的安全性和有效性是雷文亮負(fù)責(zé)的另一項(xiàng)極富挑戰(zhàn)性的工作?！叭绻鲎园l(fā)性或轉(zhuǎn)基因老年癡呆癥猴模型，可能等到獲得足夠數(shù)量的模型猴那天，大部分研究人員都已經(jīng)退休了?！崩孜牧琳f(shuō)，“大家這樣說(shuō)雖是開(kāi)玩笑，但也足見(jiàn)建立靈長(zhǎng)類大腦疾病模型的周期相當(dāng)漫長(zhǎng)?！苯柚《据d體構(gòu)建靈長(zhǎng)類腦疾病模型，直接把疾病相關(guān)的突變蛋白表達(dá)在猴子的大腦里，這是雷文亮解決實(shí)驗(yàn)周期過(guò)長(zhǎng)問(wèn)題的一個(gè)辦法。“這樣做比構(gòu)建轉(zhuǎn)基因模型快很多。它雖然也有缺陷，比如全腦的突變蛋白表達(dá)不如轉(zhuǎn)基因模型，但畢竟不需要等上5到10年的時(shí)間，而是幾個(gè)月到1年就可以開(kāi)展我們后續(xù)的基于原位神經(jīng)再生技術(shù)的基因療法的檢驗(yàn)評(píng)估工作?！崩孜牧琳f(shuō)。

側(cè)重于腦腫瘤和小分子藥物研究的王青松副教授，目前正與華僑醫(yī)院開(kāi)展緊密合作，利用患者手術(shù)切除的腦組織進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)分化試驗(yàn)。“目前能夠獲得的患者手術(shù)切除樣本基本上有兩種：一種是難治性癲癇的腦組織，一種是腦膠質(zhì)瘤組織，通過(guò)體外長(zhǎng)期培養(yǎng)，我們觀察到這些切除下來(lái)的腦組織里也發(fā)生了膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象，并且還記錄到了新生神經(jīng)元的動(dòng)作電位?！蓖跚嗨膳d奮地說(shuō)道，“此外，我們還進(jìn)行了小分子藥物誘導(dǎo)神經(jīng)轉(zhuǎn)分化的實(shí)驗(yàn)，在試驗(yàn)過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)，它與之前的基因療法啟動(dòng)的部分信號(hào)通路是類似的。目前，我們正在進(jìn)一步優(yōu)化小分子藥物的劑量，希望能夠運(yùn)用最低的劑量達(dá)到高效的神經(jīng)再生?！?/p>

李雯副教授是被陳功招進(jìn)暨南大學(xué)團(tuán)隊(duì)里的第一個(gè)“兵”，在香港大學(xué)讀書(shū)時(shí)因?qū)﹃惞ψ鞯囊粓?chǎng)關(guān)于大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)的報(bào)告感興趣，她動(dòng)了要做這項(xiàng)研究的念頭，于是第二次與陳功見(jiàn)面時(shí)她就決定加入團(tuán)隊(duì)，現(xiàn)在她的側(cè)重點(diǎn)在腦卒中研究上?！瓣P(guān)于這項(xiàng)研究，其實(shí)我們之前已經(jīng)有了很好的基礎(chǔ)，在小鼠缺血性中風(fēng)模型上利用膠質(zhì)細(xì)胞再生神經(jīng)元不僅修復(fù)了損傷的腦組織，還實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)環(huán)路和運(yùn)動(dòng)功能的修復(fù);與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物所合作，在猴子中風(fēng)模型上利用此項(xiàng)技術(shù)也修復(fù)了神經(jīng)組織。只不過(guò)比較遺憾的是，當(dāng)年實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模比較小，經(jīng)費(fèi)方面也比較緊張，所以沒(méi)有人力、物力和財(cái)力去做功能性的修復(fù)，現(xiàn)在我們有能力繼續(xù)這項(xiàng)研究，正在構(gòu)建更加接近腦中風(fēng)患者的疾病模型來(lái)進(jìn)行神經(jīng)再生與修復(fù)方面的工作?！崩铞M懷信心地介紹道。

團(tuán)隊(duì)里每個(gè)人都有特長(zhǎng)的好處是，大家不僅可以把某幾個(gè)問(wèn)題做深做透，而且遇到共同要解決的問(wèn)題時(shí)還可以從自己的專長(zhǎng)出發(fā)，相互提供技術(shù)支持，助力團(tuán)隊(duì)順利完成共同的目標(biāo)。在漸凍癥的攻關(guān)上，大家已經(jīng)開(kāi)始了這樣的合作。

漸凍癥是一種持續(xù)進(jìn)展、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的一種?；颊叽竽X和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞不明原因地逐漸減少，運(yùn)動(dòng)能力逐漸喪失，肌肉也因此失去營(yíng)養(yǎng)支持，逐漸萎縮。有患者形容，得這個(gè)病，是“一天天看著自己慢慢枯萎”——最終四肢不能活動(dòng)，呼吸困難，需要切開(kāi)氣管，連接呼吸機(jī);不能說(shuō)話，不能吞咽，靠鼻飼甚至胃部造瘺“進(jìn)食”。目前世界上還沒(méi)有能夠治愈漸凍癥的方法，患者平均生存期只有2到5年。

1年多前，京東集團(tuán)副總裁蔡磊從醫(yī)生那里得到漸凍癥的“殘酷判決”后，他下載并閱讀了全球1000多篇英文論文，一字一句地看。他想了解，與漸凍癥治療相關(guān)的藥理實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)有哪些，到了什么階段。看完論文，他開(kāi)始尋找所有關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)疾病的科學(xué)家。因?yàn)榭吹搅瞬∮褌冊(cè)诳焖倏菸?、凋亡，病友群流傳的殘酷悲哀的故事，他想為自己、為病友去拼一拼。他拜訪了很多國(guó)內(nèi)、國(guó)際頂級(jí)的科學(xué)家，陳功就在內(nèi)。蔡磊找到陳功，希望他能救救漸凍癥群體。陳功敬重他為挽救漸凍癥群體所做的一切，更愿意為挽救這些無(wú)助的生命做出自己的努力，他接下了這項(xiàng)艱巨的任務(wù)，將攻克漸凍癥定位為重中之重，發(fā)動(dòng)大家一起投入進(jìn)來(lái)做這件事。在陳功的帶領(lǐng)下，為加快研發(fā)治療漸凍癥的藥物，大家都在奮力地沖刺。

夢(mèng)想深植心中：

做科研就是快樂(lè)人生

或許是遺傳了父母堅(jiān)韌、樂(lè)觀的性格，陳功每天總是樂(lè)呵呵的，他平和、樂(lè)觀的態(tài)度感染著身邊每一個(gè)人。在美國(guó)，他的一個(gè)學(xué)生發(fā)表畢業(yè)感言時(shí)曾說(shuō)，在陳功的實(shí)驗(yàn)室，自己每天都過(guò)得非常開(kāi)心，早上哼著小曲到實(shí)驗(yàn)室，晚上又哼著小曲離開(kāi)?；氐綇V州，這份輕松、快樂(lè)在繼續(xù)蔓延著。陳功時(shí)常組織大家去爬白云山，一起唱卡拉OK，他有自己的必唱曲目，是張明敏的《壟上行》，當(dāng)然偶爾也會(huì)抖出幾首很新的流行歌曲，搞得團(tuán)隊(duì)里的年輕人都驚訝不已。

雖說(shuō)科研以外，還有詩(shī)和遠(yuǎn)方，但事業(yè)始終是陳功心中不變的熱愛(ài)，只不過(guò)他更愿意用平和、積極、樂(lè)觀的心態(tài)去對(duì)待所有來(lái)自事業(yè)的沉甸甸的壓力。

作為新生事物，大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)一直在質(zhì)疑中成長(zhǎng)，面對(duì)質(zhì)疑，陳功冷靜應(yīng)對(duì)，將NeuroD1的質(zhì)粒與同行分享，他相信好的科學(xué)一定能重復(fù)。加班加點(diǎn)，犧牲掉周末，他與同事、學(xué)生一遍遍地討論，有時(shí)一個(gè)下午，有時(shí)一個(gè)晚上，為的是在動(dòng)物模型中取得更好的效果，慎重地篩選更適合臨床轉(zhuǎn)化的藥物，期望最終能更好地幫助到患者。

熟悉他的人知道，在這堅(jiān)韌背后，他的心中一直有個(gè)偉大的夢(mèng)想——修復(fù)大腦，造福人類。被這種情懷感染，現(xiàn)在團(tuán)隊(duì)里的每個(gè)成員都有了自己的夢(mèng)想。

一直都喜歡挑戰(zhàn)難題，吳政的科研目標(biāo)就是能為人類早日征服“老年癡呆癥”貢獻(xiàn)自己的力量。

家里人都是醫(yī)生的李雯，一直想做跟人類健康相關(guān)的事情，遇到陳功后她找到了自己想做的事。“能跟陳老師一起追夢(mèng)，我很開(kāi)心?！崩铞┱f(shuō)。

因?yàn)楦赣H在醫(yī)院工作，王青松也想著哪天自己做出的實(shí)驗(yàn)成果能夠?qū)θ祟惤】涤杏谩Ｓ龅疥惞?，她找到了自己的興奮點(diǎn)，更加堅(jiān)定了自己的目標(biāo)。因?yàn)橥ㄟ^(guò)轉(zhuǎn)分化在患者手術(shù)切除組織上的驗(yàn)證，她看到了治療腦疾病的希望?！瓣惱蠋煹膲?mèng)想很大，我也希望自己能夠有他那樣的胸懷和格局?！蓖跚嗨烧f(shuō)。

“我的母校中國(guó)科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所的所長(zhǎng)蒲慕明院士曾跟我們講，做科學(xué)研究有三類人：第一類叫探險(xiǎn)者，走大家沒(méi)走過(guò)的路，開(kāi)創(chuàng)新領(lǐng)域;第二類是導(dǎo)游，有先驅(qū)走過(guò)的路，導(dǎo)游帶領(lǐng)著大家再去走;第三類是游客，看什么領(lǐng)域火、什么概念流行就做什么。陳老師是第一種，提到原位神經(jīng)再生技術(shù)大家就會(huì)想到他，這是他開(kāi)創(chuàng)的一個(gè)新領(lǐng)域。我覺(jué)得科學(xué)研究的最高成就是你開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)屬于自己的領(lǐng)域，我希望像陳老師一樣，有朝一日開(kāi)拓一片自己的領(lǐng)域，可能很小并不起眼，但有自己獨(dú)創(chuàng)性的貢獻(xiàn)，希望在我退休之前可以實(shí)現(xiàn)。”雷文亮說(shuō)。

十年一個(gè)目標(biāo)：

為未來(lái)提前做規(guī)劃

陳功是一個(gè)人回國(guó)的，他的妻子和兩個(gè)女兒還在美國(guó)。幾天前，妻子發(fā)來(lái)一張照片，是她在自家院里種的牡丹花?？吹秸掌惞τ行┫肽罴胰撕屠嫌?，由于新冠肺炎疫情，他已經(jīng)很久沒(méi)回去了。在美國(guó)，他有一幢很漂亮的房子，院子里有他親手種下的蘋(píng)果樹(shù)、梨樹(shù)、桃樹(shù)、李子樹(shù)、櫻桃樹(shù)，還有他夫人種的各種花卉，月季、玫瑰、牡丹……雖然很想念家人，但手中的工作卻從未停下，因?yàn)樗男睦飼r(shí)刻裝著更多的患者。

最近，蔡磊說(shuō)他的左胳膊已經(jīng)不行了，右胳膊也感覺(jué)不好了。他跟陳功講，美國(guó)年初有一個(gè)用干細(xì)胞治療漸凍癥的臨床試驗(yàn)失敗了，病友群里5000多個(gè)病友，好幾個(gè)當(dāng)天就不行了?！捌鋵?shí)好多病人就靠一絲的希望在堅(jiān)持著，精神倒了，人就倒了?！标惞φf(shuō)。為了給患者創(chuàng)造希望，他不能停下腳步。

回望走過(guò)的歲月，盡管生在風(fēng)雨飄搖的年代，但陳功仍覺(jué)得自己是一個(gè)幸運(yùn)兒。在他看來(lái)，最美好的莫過(guò)于實(shí)現(xiàn)少年的夢(mèng)想，成為一名科學(xué)家。

13歲那年，陳功遭遇了一次數(shù)學(xué)考試的滑鐵盧。中學(xué)老師夏興華的一句話“陳功，你要考大學(xué)，上清華北大，做一名科學(xué)家”，點(diǎn)亮了陳功的科學(xué)夢(mèng)。

遇見(jiàn)馮德培院士是他的又一個(gè)人生轉(zhuǎn)折。即將過(guò)80歲生日前，馮先生有個(gè)心愿，要招一個(gè)關(guān)門(mén)弟子，而且必須是復(fù)旦校友，于是在復(fù)旦大學(xué)讀神經(jīng)生理專業(yè)的陳功被作為“生日禮物”送給了他。馮先生經(jīng)常跟陳功講：“我要培養(yǎng)的不是小馮德培，是大馮德培，是大大的馮德培?！标惞τ涀×诉@句話，立志一定要做大大的馮德培。今天，陳功也語(yǔ)重心長(zhǎng)地對(duì)他的弟子說(shuō)：“我要培養(yǎng)的不是小陳功，是大陳功，是大大的陳功?！毖詡魃斫蹋惞榕囵B(yǎng)下一代科學(xué)工作者嘔心瀝血。

在異國(guó)他鄉(xiāng)，陳功又遇到一個(gè)給予他力量的貴人。Skip Smith先生一直關(guān)注著陳功的科研進(jìn)展，他有一個(gè)文件夾，里面貼滿了關(guān)于陳功的各種新聞剪報(bào)，最重要的是，他還將500萬(wàn)美元無(wú)償捐出來(lái)支持陳功做科研。有感于Smith先生的慷慨捐贈(zèng)，陳功和他的夫人也積極投身于慈善事業(yè)之中，先后在母校鹽城中學(xué)、大有中學(xué)、暨南大學(xué)和賓夕法尼亞州立大學(xué)設(shè)立了4個(gè)獎(jiǎng)學(xué)金，幫助學(xué)生實(shí)現(xiàn)年輕時(shí)的夢(mèng)想。

正因?yàn)槭艿皆S多恩師的教誨和貴人的相助，更有患者焦灼的期待與鞭策，在挽救患者生命與尊嚴(yán)這條路上，陳功一直都不敢懈怠。

50歲生日時(shí)，陳功發(fā)表了50歲宣言，要為治療腦疾病找到一把金鑰匙，幸運(yùn)的是他離這個(gè)目標(biāo)越來(lái)越近了。現(xiàn)在，他又為10年后的自己定了一個(gè)更大的目標(biāo)——治愈癌癥。

“因?yàn)楝F(xiàn)在我們已經(jīng)可以把腦腫瘤細(xì)胞變成神經(jīng)元，那我們能不能把肝癌細(xì)胞變成肝臟細(xì)胞，把肺癌細(xì)胞變成肺細(xì)胞，把腎癌細(xì)胞變成腎臟細(xì)胞，把所有的癌細(xì)胞都直接變成健康細(xì)胞呢？我認(rèn)為從理論上講是可以的，我想把這個(gè)想法說(shuō)出來(lái)，鞭策一下自己;也想把這些想法分享給其他朋友，分享給全世界的科學(xué)家，鼓勵(lì)大家一起做，也許攻克癌癥的夢(mèng)想就會(huì)提前實(shí)現(xiàn)！”

10年一個(gè)目標(biāo)，陳功喜歡這樣為自己的未來(lái)提前做規(guī)劃。50歲到60歲，他的目標(biāo)是攻克大腦疾病;60歲到70歲，他的夢(mèng)想是攻克癌癥;70歲到80歲，陳功一定會(huì)找到新的目標(biāo)去攻克，到那時(shí)答案自會(huì)揭曉。