全內臟反位合并以血小板減少為主要表現的中樞神經系統(tǒng)感染1例*

李 娜，張榮耀，李章志，張露璐

(太和醫(yī)院血液內科，湖北十堰 442000)

中樞神經系統(tǒng)感染病死率高，易遺留后遺癥，及時診斷并給予有效治療意義重大。本院收治1例全內臟反位合并中樞神經系統(tǒng)感染患者，罕有報道。該病例中樞神經系統(tǒng)感染并不典型，以血小板(PLT)極度減少為主要特點，同時存在不同部位不同病原菌感染，診治過程有一定的難度。本文就該患者的診療經過進行總結分析，為臨床相似病例提供參考。

1 臨床資料

患者男，70歲。因“突發(fā)意識障礙1 d”入院。患者1 d前無明顯誘因感覺頭暈不適，伴定位障礙、胡言亂語、煩躁不安，無發(fā)熱、惡心、嘔吐等癥狀，病后至當地醫(yī)院就診，行顱腦CT未見明顯異常，血液分析提示PLT計數6×109/L，給予安定鎮(zhèn)靜處理，本院急診以“PLT減少，精神障礙”收治。既往史：發(fā)現全內臟反位40余年。有間斷頭痛、頭暈伴失眠5年余，未行特殊診治。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏78次/分鐘，心率19次/分鐘，血壓118/68 mm Hg，脈搏血氧飽和度(SpO2)100%。神志鎮(zhèn)靜，查體不能配合。右眼結膜出血，雙下肢可見散在出血點及淤斑，瞳孔對光反射靈敏，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干、濕性啰音，右位心，心率78次/分鐘，心律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，腹平軟，肝脾肋下未及，雙下肢不腫。門診資料：血分析白細胞(WBC)計數6.65×109/L，中性粒細胞(NE)計數5.68×109/L，血紅蛋白(HGB)148 g/L，PLT計數6×109/L。心電圖顯示：竇性心動過速，偶發(fā)室性早搏，右位心。胸部、上腹部、顱腦CT顯示：(1)腦萎縮；(2)蛛網膜囊腫；(3)慢性支氣管炎，肺氣腫；(4)鏡像右位心，肝脾反位。入院后初步診斷：(1)血栓性血小板減少性紫癜；(2)全臟器反位。完善自身抗體譜、凝血功能及凝血因子活性、血氣分析、肝腎功能電解質、心肌酶、肌鈣蛋白檢查，腦鈉肽(BNP)未見明顯異常。2019年12月6日尿液分析顯示：顏色暗紅色，透明度渾濁，亞硝酸鹽2+，WBC 3+，蛋白2+，隱血2+，WBC 537.5/μL(↑)，紅細胞7 960.6/μL(↑)，管型11.36/μL(↑)，細菌17 400.6/μL(↑)。胸部X線片顯示：右位心，左下肺紋理增強(圖1)。心臟彩色超聲顯示：右位心，左心室前壁、前間壁運動稍減弱，左心室收縮功能正常范圍，心包臟壁層未見明顯分離。腹部彩色超聲顯示：臟器反位，肝多發(fā)囊腫，膽囊壁毛糙，脾、門靜脈、胰腺未見明顯異常。骨髓流式細胞檢測正常。骨髓涂片及印片顯示：巨核細胞成熟障礙。顱腦磁共振成像(MRI)顱內未見明顯異常高信號灶。2019年12月8日復查尿常規(guī)顯示：透明度渾濁，亞硝酸鹽2+，蛋白1+，隱血3+，WBC 182.7/μL，紅細胞1 293.4/μL，細菌51 655.6/μL。甲狀腺功能未見明顯異常。血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性65.8%。2019年12月10日及2019年12月13日2次尿培養(yǎng)顯示：多重耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)mecA陽性。入院后給予糖皮質激素(甲強龍40 mg)、血漿置換3次、丙種球蛋白注射(20 g，5 d)、預防出血、鎮(zhèn)靜、預防癲癇、抗感染(左氧氟沙星→替考拉寧+派拉西林他唑巴坦)等綜合治療，患者PLT逐漸升至正常，2019年12月11日復查血液分析：WBC計數9.69×109/L， NE計數8.16×109/L，HGB 134 g/L，PLT計數137×109/L。造血質量：未見破碎紅細胞。復查尿分析好轉，但患者清醒狀態(tài)下瞻望癥狀無改善。鎮(zhèn)靜狀態(tài)下進一步完善腰椎穿刺術，測得腦脊液壓力230 mm H2O，腦脊液生化：葡萄糖(Glu)6.24 mmol/L。腦脊液常規(guī)未見明顯異常。2019年12月14日腦脊液培養(yǎng)：溶血鏈球菌。最終診斷：溶血鏈球菌性化膿性腦膜炎。繼續(xù)給予鎮(zhèn)靜、抗癲癇對癥處理，根據腦脊液培養(yǎng)藥敏結果，患者使用替考拉寧效果不佳，考慮靜脈輸注萬古霉素透過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)較差，遂選用利奈唑胺繼續(xù)治療約1周后患者逐漸意識狀態(tài)恢復正常，生活能夠自理，4月余后(2020年5月)電話隨訪，患者精神狀態(tài)持續(xù)正常，復查PLT正常范圍。

圖1 患者胸部X線片

2 討 論

PLT減少的發(fā)生原因較多，多見于多種血液類疾病，也可見于風濕免疫類疾病、放化療后及藥物引起的血小板減少。本例患者病史特點是急性起病，極低的PLT數量，伴有胡言亂語、行為異常的精神癥狀，起初尿培養(yǎng)發(fā)現金黃色葡萄球菌，需高度懷疑血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)。TTP是一種嚴重的彌散性血栓性微血管病，預后差，病程短，不及時治療的病死率為80%～90%，診斷明確或高度懷疑該病時，應立即開始治療。TTP以“微血管病性溶血、血小板減少性紫癜、神經精神異常，伴不同程度的腎臟損傷及發(fā)熱”典型五聯(lián)癥為主要表現，但并非所有患者均具有五聯(lián)癥，血小板減少伴有神經精神癥狀時應高度懷疑該病，血涂片鏡檢發(fā)現破碎紅細胞、血管性血友病因子(vWF)多聚體發(fā)現超大分子量vWF(UL-vWF)、vWF裂解蛋白酶ADAMTS13活性下降則有助于診斷[1-4]。本例患者在治療前期積極給予血漿置換、丙種球蛋白沖擊、抗感染治療，治療4 d后PLT逐漸提升至正常，但精神癥狀未見改善，可見，精神癥狀不能用TTP解釋。同時TTP的本質是有微血管病性溶血性貧血、消耗性PLT減少，嚴重缺乏ADAMTS13。本例患者外周血未見破碎紅細胞，ADAMTS13活性結果未見明顯下降，TTP診斷最終不支持[5]。結合患者尿培養(yǎng)可見金黃色葡萄球菌，腦脊液培養(yǎng)可見溶血鏈球菌，其PLT減少原因考慮感染相關性PLT減少[6-7]。經過前期積極治療，患者PLT完全恢復正常，為后續(xù)行腰椎穿刺術明確溶血性鏈球菌腦膜炎的診斷創(chuàng)造了條件。

細菌性腦膜炎是威脅全球人類健康的重大疾病，特別是在嬰幼兒、老年人和免疫功能低下的人群中。BBB作為中樞神經系統(tǒng)的重要屏障，其完整性的破壞是病原菌入侵中樞神經系統(tǒng)引起細菌性腦膜炎的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現，鏈球菌可以通過跨細胞途徑進入微血管內皮細胞，其參與BBB完整性破壞的主要毒力因子有脂磷壁酸、菌毛蛋白PilA、aC蛋白、鏈球菌纖維連接蛋白結合蛋白等[8]。同時本例患者有先天性的全內臟反位，臟器反位為少見的先天發(fā)育畸形。研究發(fā)現臟器反位與一些基因異常相關[9]，是否有其自身先天的BBB及免疫功能的異常尚需進一步研究。有回顧性病例分析顯示，肺炎、鼻竇炎、免疫抑制狀態(tài)、中耳炎、腦外傷、敗血癥、尿路感染為成人細菌性腦膜炎的易感因素，其中伴有尿路感染者占15%[10]，但均為不同部位相同致病菌的感染，少有不同部位不同致病菌感染的報道[11]。本例患者中樞神經系統(tǒng)及尿路感染致病菌不同，追溯其腦膜炎致病菌感染來源較為困難。有研究報道表示，溶血鏈球菌可以無癥狀地定植于下生殖道和胃腸道，且大多數溶血性鏈球菌定植者沒有發(fā)生侵襲性疾病，但可能因為細菌、宿主自身的因素導致溶血性鏈球菌由定植菌向病原菌轉化。有研究發(fā)現，溶血性鏈球菌母體定植與死產和早產有關，可導致新生兒早產、新生兒敗血癥、腦炎等，但轉化機制仍不明確[12]。作者猜測，患者有明確的金黃色葡萄球菌尿路感染，而鏈球菌可能作為泌尿道的定植菌，因宿主尿路局部微環(huán)境發(fā)生改變和破壞，進入血液循環(huán)，一過性菌血癥最終導致細菌性腦膜炎。遺憾的是本例患者血培養(yǎng)結果并未找到溶血性鏈球菌菌血癥的依據。

本例患者存在多處感染灶且病原學診斷不一致，以一元論無法合理解釋，宏基因組二代測序(metagenomic next generation sequencing，mNGS)作為一項新的測序技術，可以不基于培養(yǎng)，允許對臨床標本中的所有RNA 或 DNA序列進行擴增和分析以鑒定感染病原菌(細菌、病毒、真菌和寄生蟲等)，并有可能發(fā)現新的病原體。若本例患者能進行mNGS檢測，則更有助于對患者的感染病原菌追根溯源[13]。有文獻報道，A群鏈球菌腦膜炎發(fā)病率僅占化膿性腦膜炎的1%左右，但因其耐藥率高，病死率可達10%～30%，可見腦脊液培養(yǎng)對中樞神經系統(tǒng)感染的診治意義重大[14]。本例患者腦脊液培養(yǎng)出溶血鏈球菌，盡管早期給予敏感抗生素替考拉寧，但效果不佳，考慮靜脈輸注萬古霉素腦脊液中滲透有限，遂換用利奈唑胺靜脈輸注治療后取得良好效果。積極查找病原菌并給予有效治療是本例患者治愈未遺留后遺癥的關鍵[15-16]。