基于擴散峰度成像序列平均擴散峰度圖的影像組學鑒別宮頸鱗癌與腺癌的應用

田士峰，劉愛連*，郭妍，趙瑩，陳安良，李昕

1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧 大連 116011；2.通用電氣醫(yī)療，上海 200000；*通信作者 劉愛連cjr.liuailian@vip.163.com

宮頸癌的發(fā)病率和死亡率居女性惡性腫瘤第四位[1]。病理類型是與宮頸癌預后密切相關的一個重要因素，與宮頸鱗狀細胞癌（cervix squamous cell carcinoma ，CSCC）相比，宮頸腺癌（cervix adenocarcinoma，CA）發(fā)生宮頸間質和淋巴血管間隙浸潤的概率提高，淋巴結和遠處轉移的發(fā)生率高，其五年生存率較CSCC降低約10%～20%[2]，且對放射治療的敏感性不及CSCC[3]，治療上需考慮個體化。因此，治療前鑒別宮頸癌的病理類型具有重要意義。MRI具有良好的軟組織分辨率和多平面成像特點，能夠較好地對宮頸癌進行定性、鑒別、分期評估及療效評價[4]。影像組學方法通過高通量的定量特征提取，實現(xiàn)了腫瘤異質性的無創(chuàng)分析[5]，提升了影像學檢查在輔助臨床決策時對腫瘤篩查、診斷、預后預測的準確性[6]。擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是一種基于水分子非高斯分布模型的MRI功能成像技術，其優(yōu)勢在于反映組織內微環(huán)境的變化情況更為精準[7]，經(jīng)后處理可獲得多種參數(shù)圖，以平均擴散峰度（mean kurtosis，MK）圖為特征性參數(shù)圖像。本研究擬探討基于DKI序列MK圖的影像組學方法鑒別CSCC與CA的價值，為宮頸癌患者個體化精準治療方案的制定提供影像學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年1月—2019年12月于大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院接受MRI檢查的原發(fā)性宮頸癌患者，納入標準：①經(jīng)手術病理證實為CSCC或CA（排除腺鱗癌等少見類型）；②無MRI掃描禁忌證，術前2周內完成MRI掃描，掃描序列包括DKI；③患者檢查前未接受放化療及其他處置（如活檢等）。排除標準：①MRI圖像質量不佳，存在影響病變觀察和數(shù)據(jù)測量的偽影；②病灶顯示不清，直徑＜1.0 cm，或所在層面少于3個。納入219例宮頸癌患者，其中CA 21例，年齡37～78歲，平均（58.3±10.3）歲；CSCC 198例，隨機抽取42例，與CA組按照2∶1進行匹配[8]，年齡26～72歲，平均（52.3±11.1）歲。最終納入63例，按照7∶3隨機分為訓練組43例和測試組20例。入組病例的臨床表現(xiàn)主要包括接觸性出血、不規(guī)則陰道流血、下腹部不適等。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準（批準號：PJ-KS-KY-2019-49），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 MRI檢查 采用GE Signa HDxt 1.5T超導型MR掃描儀，體部8通道相控陣線圈?；颊邫z查前禁食，并飲水適度充盈膀胱，放置節(jié)育環(huán)者于檢查前1天取環(huán)。患者取仰臥位，掃描序列均為軸位，主要掃描參數(shù)見表1。DKI序列在15個正交方向施加擴散梯度，b值取0、1000 s/mm2和2000 s/mm2。

表1 宮頸癌患者MRI掃描序列及掃描參數(shù)設定

1.3 圖像分割、特征提取與模型構建 掃描完成后將DKI序列原始圖像傳輸至GE ADW 4.6工作站，經(jīng)Function軟件處理后獲得MK圖，然后將所有患者MK圖像以DICOM格式儲存。將所有圖像導入ITK-SNAP軟件（http://www.itksnap.org），由1名具有6年盆腔MRI診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師，以常規(guī)MRI圖像為參考，在MK圖像上沿腫瘤邊緣逐層勾畫感興趣區(qū)（ROI），不要避開出血、壞死、囊變區(qū)，后經(jīng)融合獲得腫瘤全域感興趣容積（volume of interest，VOI）（圖1、2），同時由另1名具有10年診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師協(xié)助進行VOI勾畫的復核。

圖1 女，56歲，宮頸黏液腺癌。T2WI示癌灶呈等低信號（箭，A）；經(jīng)后處理生成對應層面DKI序列MK偽彩圖（B）；紅色區(qū)域為腫瘤實質覆蓋區(qū)（C）

利用人工智能A.K.軟件進行影像組學特征提取，包括一階統(tǒng)計（first order statistics）、形狀（shape）、灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度相關矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）、灰度游程矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度區(qū)域大小矩陣（gray level sizezone matrix，GLSZM）、鄰域灰度差分矩陣（neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM）等7類組學特征。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用R Studio 3.3.2 軟件（http://www.Rproject.org）進行特征篩選。首先使用Spearman相關分析對提取得到的全部特征進行第一次降維，選擇與病理結果相關性＞0.1的特征，同時剔除特征之間相關性＞0.9的特征；然后使用梯度提升決策樹（gradient boosting decision tree，GBDT）進行第二次降維，基于最小損失函數(shù)的原則選擇最優(yōu)特征。將篩選得到的相關度最高的組學特征構建多元Logistic回歸模型，并將驗證組數(shù)據(jù)代入該模型中進行驗證。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評價模型在訓練組和驗證組中對CSCC和CA的診斷效能，并計算曲線下面積（AUC）、準確度、敏感度、特異度。

圖2 女，55歲，宮頸中分化鱗狀細胞癌。T2WI示癌灶呈等低信號（箭，A）；經(jīng)后處理生成對應層面DKI序列MK偽彩圖（B）；紅色區(qū)域為腫瘤實質覆蓋區(qū)（C）

2 結果

2.1 特征篩選與模型建立結果 在MK圖像上勾畫的VOI區(qū)域中，提取組學特征共386個，經(jīng)過Spearman分析選擇得到與病理結果相關性＞0.1的特征剩余306個，經(jīng)過剔除特征之間具有高度自相關性（|r|＞0.9）的特征后，剩余特征79個，最后經(jīng)過GBDT降維得到符合最小損失函數(shù)原則的7個組學特征（表2）。基于上述篩選得到的7個特征，構建多元Logistic回歸模型，并得到影像組學評分，計算見公式（1）。

表2 最終篩選的7個特征參數(shù)及權重值、誤差、P值

2.2 模型的效能評估 構建的Logistic回歸模型在訓練組、驗證組中鑒別不同病理類型宮頸癌的AUC分別為0.867（95%CI0.773～0.947）、0.846（95%CI0.680～0.976），準確度分別為74.4%、80.0%，敏感度分別為85.7%、85.7%，特異度分別為69.0%、76.9%。模型在訓練組和驗證組的ROC曲線見圖3。

圖3 模型在測試組（A）和驗證組（B）的ROC曲線

3 討論

3.1 MK圖定量鑒別宮頸癌病理亞型的價值與局限性 MK圖是水分子在空間內各方向上擴散峰度平均值的定量體現(xiàn)，可以真實地反映組織微觀結構的復雜程度[9]。既往有多項利用MK值鑒別宮頸癌病理亞型的常規(guī)定量研究，孟楠等[10]測定了宮頸癌腫瘤實質的MK值，發(fā)現(xiàn)CSCC的MK值大于CA，AUC為0.810，該研究的局限性是放置ROI時人為避開了壞死、囊變區(qū)域，未能全面包含腫瘤組織的異質性信息。Wang等[11]的研究勾畫了腫瘤組織的VOI，結果表明CSCC與CA的MK值無差異，提示不同病理類型宮頸癌的常規(guī)VOI定量分析有中和腫瘤異質性信息的可能性。

3.2 影像組學在宮頸癌中的應用現(xiàn)狀 影像組學是一個快速發(fā)展的研究領域，其實質是對各類影像學圖像進行高維度影像特征數(shù)據(jù)的轉化，并可與組織學、基因組學、蛋白組學等相結合，將更深層次的微觀層面信息定量體現(xiàn)在宏觀層面的影像特征上，對腫瘤組織異質性進行更為全面的描述，揭示圖像數(shù)據(jù)與生化、病理等多種臨床信息之間的潛在關聯(lián)等[12-13]。目前影像組學方法在宮頸癌方面的應用主要基于MRI相關圖像，包括T1WI、T2WI、表觀擴散系數(shù)（ADC）、動態(tài)增強（dynamic contrast enhancement，DCE）等，研究內容主要涉及病理特征（如病理分型、分級、脈管侵犯、淋巴結轉移等）的評估以及療效和預后預測等[14-16]。既往的組學相關研究發(fā)現(xiàn)：T2WI、ADC等MR圖像中，平均值、偏度、熵等多個一階紋理參數(shù)在CSCC和CA之間存在差異[17-18]；謝元亮等[19]分析了DCE的最大強化值、最大強化率兩種灰度圖像上共計64個紋理參數(shù)（包括一階和二階）在CSCC和CA之間的差異，結果提示14個紋理特征參數(shù)在兩種病理類型的宮頸癌之間存在差異，但AUC均小于0.800，多參數(shù)聯(lián)合預測時AUC達到0.830。上述研究未涉及高階影像組學特征的提取。

3.3 基于MK圖的影像組學方法鑒別宮頸癌病理類型的價值 本研究進行了不同病理類型宮頸癌的全域多類影像組學特征提取，提取了7類共計386個組學特征，深度挖掘MK圖所包含的組學信息。通過Spearman相關性分析和GBDT等方法進行降維，合理降低冗余特征可能對模型造成的過擬合效應，最終篩選出7個具有較大鑒別價值的組學預測特征，并建立預測模型。CA的細胞結構較為松散，所含腺體及分泌物量較多，微血管的密度較高、生成能力較強[20]；與CA相比，CSCC的細胞密度更大，細胞排列更為緊密，細胞間距及細胞外間隙更小，因此理論上兩者水分子擴散的速度、方向、受限程度均不相同。這種微環(huán)境層面的差異，會體現(xiàn)在MK圖像的均勻度、粗糙度、平滑度等方面，不能依靠肉眼察覺，需要使用組學方法進行提取、量化。本研究最終用于建模的7個特征參數(shù)，包含一階統(tǒng)計、GLRLM、GLSZM、NGTDM共4類，上述參數(shù)全面、有效地反映了CSCC與CA之間的MK 圖在灰度分布均勻程度（如Skewness、24Percentile），圖像紋理的基元走向、深淺粗細度、非均勻與復雜程度（如RunVariance、ZoneEntropy），以及圖像體素灰度之間的空間排列關系（如Busyness）等多元化差異信息[21-22]。結果表明，該模型在訓練組與對照組中均有較高的診斷效能。

本研究存在一定的局限性：首先，納入樣本量相對偏小，且為單中心研究，需要今后擴大樣本量并進行多中心外部驗證，提高模型的魯棒性；其次，由于病例數(shù)有限，未對腺癌病理分型做進一步細化（如黏液腺癌、子宮內膜樣腺癌等）；再次，VOI的獲得依賴人工勾畫，對于各層面腫瘤邊緣的界定可能受到觀察者主觀經(jīng)驗的影響。

總之，基于DKI序列MK圖的影像組學模型可有效鑒別不同病理類型的宮頸癌，有助于臨床個體化治療方案的制定。